[autismo-biologia] Divalproato

Ven 5 Feb 2010 17:23:37 CET

Gent. colleghi, vorrei aggiungere qualche nota a proposito del tema del 
trattamento con valproato per soggetti con autismo e porterò pertanto la mia 
esperienza che come tale avrebbe sicuramente necessità di essere studiata in 
maniera più sistematica e controllata . Tuttavia lavorando in un servizio 
dove è frequente il ricorso al valproato per le crisi epilettiche e dove un 
EEG non manca mai a nessuno che passi da quste parti, è accaduto più volte 
di riflettere su quanto questo trattamento possa avere efficacia in questi 
bambini/ragazzi. Vorrei analizzare tre situazioni: 1)mi sembra confortante 
il fatto che in bambini ragazzi autistici con presenza di crisi epilettiche 
parziali ( per lo più benigne) il Valproato abbia un buon effetto e aiuti 
ALLa riduzione frequenza crisi, meno ad una franca riduzione delle anomalie 
EEg. 2) Diverso il caso di anomalie EEg isolate che possono eventualemente 
essere collegate a disturbi comportamentali o ( irritabilità , aggressività) 
e/o disturbi neuropsicologici , in particolare del linguaggio  ( soprattutto 
se focalità temporale) ; in questo caso , benchè nella letteratura 
dell'autismo esistano molte segnalazioni di trattamento con questi farmaci 
( sia valproato che Carbamazepina) ) debbo dire che non ho mai osservato una 
reale riduzione delle anomalie eeg, e neppure riduzione delle anomalie 
comnportamentali. 3) ragazzi autistici con agitazione e più+ spesso 
aggressività ai quali ho dato Depakin con lo scopo di influire sul disturbo 
comnprtamentale ( non mi illudevo sui sintomi nulcleari dell'autismo). In 
questo caso ricordo solo il caso di un ragazzino che ha benficiato di questo 
trattamento. In tutti gli altri casi di ragazzi agitati e aggressivi, ai 
quali avevo dato depakin con dosaggi analoghi al trattamento antiepilettico, 
si è dovuti ricorrere alll'aggiunta o cambio con neurolettico . mi spiace di 
non poter aggiungere una nota positiva ma ritengo corretto riportare anche 
questa mia personale esperienza, (forse relativa ad un particolre 
sottogruppo?).cordiali saluti,  paola Visconti
----- Original Message ----- 
From: "Prof.Francesco Barale" <frabar04 a unipv.it>
To: <autismo-biologia a autismo33.it>
Sent: Thursday, February 04, 2010 3:45 PM
Subject: Re: [autismo-biologia] Divalproato


> Desidero fornire una piccola conferma alle osservazioni di Daniela. 
> Abbiamo
> un'esperienza abbastanza estesa di utilizzo del Valproato di Sodio in
> persone autistiche adulte; non in quanto "autistiche", ovviamente, ma
> limitatamente a casi in cui alcuni aspetti della fenomenologia clinica
> (irritablità, impulsività, brusche oscillazioni che potevano far pensare 
> ad
> una alterazione del balancement eccitazione/inibizione, discontrollo degli
> impulsi con una particolare "coloratura", altri aspetti più sottili qui
> difficilmente definibili ma individuabili da occhio clinico esperto...)
> potevano indicare la presenza di qualcosa al confine o ragionevolmente
> situabile in quella vasta area grigia e ampiamente inesplorata tra autismo
> ed epilessia, oltre ovviamente i casi con alterazioni epilettiformi già
> documente. Del resto, come l'articolo ricorda, il valproato è usato da 
> molto
> tempo anche nel cluster B dei disturbi di personalità con si discontrollo
> degli impulsi come specifico target. La nostra esperienza clinica
> corrisponde esattamente ai risultati ruiportati nel lavoro preso in esame.
> In molti casi si è verificato un miglioramento nell'area della 
> irritabilità
> e del discontrollo, senza ovviamente incidenza sui fenomeni nucleari
> dell'autismo. In altri casi nessuna efficiacia, in una minoranza,
> peggioramento.
> Ovviamente concordo con le osservazioni metodologiche di Daniela.
> Occorrerebbero studi sistematici , be condotti ee su larga scala, per 
> capire
> meglio in quali casi e perchè questa medicazione possa avere un razionale 
> e
> magari una efficacia. Ma per le ragioni organizzative (o 
> "disorganizzative")
> che ben conosciamo questi studi purtroppo tuttora non sono facili da
> impiantare....Ma a poco a poco....
> Un cordiale saluto
> Francesco Barale
>
> ----- Original Message ----- 
> From: "daniela marianicerati" <marianicerati a yahoo.it>
> To: "lista autismo-biologia" <autismo-biologia a autismo33.it>
> Sent: Thursday, February 04, 2010 2:59 PM
> Subject: [autismo-biologia] Divalproato
>
>
> Tra gli articoli di recente pubblicazione segnalo il seguente
>
> Divalproex Sodium vs Placebo for the Treatment of Irritability
> in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders, Eric
> Hollander*,1,5, William Chaplin2, Latha Soorya3, Stacey Wasserman3, Sherry
> Novotny3, Jade Rusoff3,
> Nicole Feirsen3, Lauren Pepa3 and Evdokia Anagnostou4,5,
> Neuropsychopharmacology advance online publication, 9 December 2009;
> doi:10.1038/npp.2009.202
>
> Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders
> characterized by social and language deficits and by repetitive behaviors
> and interests. Irritability/aggression is a significant comorbid symptom 
> in
> this population, which greatly impacts burden of care. This study examined
> the effect of divalproex sodium for irritability/aggression in children 
> and
> adolescents with ASD. This was a 12-week randomized, double-blind,
> placebo-controlled trial. All efficacy measures were obtained by an
> independent evaluator blinded to randomization condition and side effects. 
> A
> total of 55 subjects gavetheir consent and 27 were randomized in a 1 : 1
> manner (mean age 9.46+/-2.46, mean nonverbal IQ 63.3+/-23.9). Two subjects
> from the active group and one subject from the placebo group discontinued
> the study because of either a lack of efficacy or side effects (increased
> irritability). Primary outcome measures were Aberrant Behavior
> Checklist-Irritability
> subscale and Clinical Global Impression-Improvement, which focused on
> irritability. Overall, 62.5% of divalproex subjects vs 9% of placebo
> subjects were responders (CGI-irritability OR: 16.7, Fisher's exact
> p=0.008). A statistically significant improvement was also noted on the
> ABC-Irritability subscale (p=0.048). There was a trend for responders to
> have higher valproate blood levels compared with nonresponders. This study
> suggests the efficacy of divalproex for the treatment of irritability in
> children and adolescents with ASD. Larger sample follow-up studies are
> warranted.Neuropsychopharmacology advance online publication,
>
>
> La sperimentazione del divalproato per l’irritabilità/aggressività 
> associata
> all’autismo nasce dai seguenti dati di fatto: la gravità del sintomo e il
> fatto che sia i trattamenti farmacologici che quelli comportamentali
> attualmente in uso hanno un’efficacia molto limitata.
> I farmaci che sino ad ora si sono mostrati superiori al placebo 
> appartengono
> tutti alla classe dei neurolettici, i limiti dei quali sono ben noti:
> efficacia scarsa ed effetti collaterali tutt’altro che trascurabili.
> Da qui l’esigenza di avere farmaci diversi, appartenenti a classi
> farmacologiche che presentino un minor carico di effetti indesiderabili.
> Il razionale per la scelta di questo farmaco così viene spiegato nel testo
> dell’articolo
> “It potentiates GABA inhibitory effects in the CNS (Soderpalm,
> 2002) and is likely to have epigenetic effects, as it is a
> histone deacetylase inhibitor (Go¨ttlicher, 2004).
> These two mechanisms are of specific interest in ASD, given theories
> of decreased inhibitory control in autism (Casanova et al,
> 2003), high frequency of seizures, and epileptiform EEGs
> in this population, especially in individuals with lower IQs
> (Amiet et al, 2008), and the increasing evidence to support
> a role of gene expression abnormalities in the pathophysiology
> of multiple neuropsychiatric disorders (Szyf, 2009).
> In adults, valproate has shown to have some efficacy at
> reducing aggressive behaviors across diagnostic groups, and
> controlled trials have documented a reduction in irritability
> in cluster B personality disorders (Hollander et al, 2003,
> 2005)”
>
> Un altro dato riferito come premessa alla sperimentazione  è il fatto che
> molti pazienti con autismo hanno un eeg epilettiforme, anche in assenza di
> chiare crisi epilettiche e da molto tempo in letteratura ci si domanda se
> questo dato strumentale abbia dei corrispettivi clinici e se possa essere 
> un
> fattore predittivo di risposta agli antiepilettici.
> Dice il testo “explores the effect of baseline
> epileptiform activity on treatment response for irritability.”
>
>
> L’abstract presenta la sperimenazione come positiva. Se tuttavia leggiamo 
> il
> full text, troviamo che i risultati sono molto modesti.
> “CGI-I for Irritability. On the basis of intent-to
> treat analyses, 10 of the 16 active treatment subjects (62.5%)
> showed a response to irritability, whereas only one of the
> placebo subjects (9.09%) showed a response (OR¼16.66).
> This effect is significant by Fisher’s exact test (p¼0.008)”
>
> Secondary. OAS-M Irritability subscale. For two of the time
> points (weeks 0 and 8), the scale has a negative skew 4|1.0|.
> On the basis of both winsorized (t¼_1.09, df¼23.44, p¼0.28)
> and nonwinsorized (t¼_1.37, df¼24.01, p¼0.181) data,
> no statistically significant improvement in this measure was
> noted in subjects receiving divalproex vs placebo. Controlling
> for the IQ differences did not change these conclusions. The
> mean irritability scores at baseline and end point were the
> following: divalproexbaseline 6.43 (1.41), divalproex end 5.42
> (2.17), placebobaseline 5.36 (2.2), placeboend 6.25 (1.28)
>
> DUNQUE, MENTRE PER LA SCALA CGI-I C’E’ UNA DIFFERENZA TRA IL GRUPPO 
> TRATTATO
> E IL PLACEBO, PER LA SCALA OAS-M , NON CI SONO MIGLIORAMENTI SIGNIFICATIVI
> NEL GRUPPO TRATTATO.
>
>
> CYBOCS. Mixed model analysis was used to examine the
> effect of divalproex sodium vs placebo on repetitive behaviors
> as measured by CYBOCS. There were no statistically
> significant differences between groups (p¼0.748).
>
> NON C’E’ MIGLIORAMENTO RISPETTOI AL PLACEBO NEI COMPORTAMENTI RIPETITIVI.
>
> Vineland adaptive behavioral scale, YMRS. There were no
> statistically significant differences between groups in either
> the Vineland domains (communication: p¼0.865, daily living:
> p¼0.77, socialization: p¼0.119) or the YMRS (p¼0.987).
>
> Table 3 suggests that subjects with abnormal/
> epileptiform EEGs (2/3), especially those with epileptiform EEGs
> (2/2), may be more likely to respond to divalproex sodium than
> subjects with normal EEG records (4/7).
> , the treatment of underlying epileptiform
> abnormalities may contribute to behavioral response
>
> This
> theory, although controversial, is supported by our very
> preliminary data that showed that children randomized to
> divalproex sodium with epileptiform EEGs were classified
> as responders.
>
> QUESTA TENDENZA, OSSIA IL RILIEVO DI UN MAGGIOR NUMERO DI RESPONDERS NEI
> PAZIENTI CON EEG EPILETTIFORME, E’ UN DATO MOLTO INTERESSANTE. PECCATO CHE
> NEL CAMPIONE DI PROBANDI, GIA’ MOLTO PICCOLO (27), L’EEG SIA STATO FATTO
> SOLO A UN NUMERO PICCOLISSIMO DI PARTECIPANTI E SOLO ALL’INIZIO, MENTRE
> SAREBBE STATO MOLTO INTERESSANTE VEDERE SE, ANCHE SOLO IN QUEI POCHI, VI
> FOSSE STATA UNA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA E ALTERAZIONI EEG INZIALE E TRA
> RISPOSTA POSITIVA  E MIGLIORAMENTO DELL’EEG FINALE.
> GLI AUTORI  AUSPICANO CHE SI FACCIANO ALTRI STUDI CHE ESPLORINO QUESTA
> IPOTESI.
> In addition,
> a larger sample study powered to address the question
> of whether the presence of epileptiform abnormalities,
> while controlling for IQ, affects differential treatment
> response to anticonvulsants compared with atypicals, and
> whether treatment response is mediated by improvements
> in epileptiform abnormalities is required.
>
>
> Limitations of our study include the relatively small
> sample size, which did not allow for a complete analysis of
> EEG and valproate blood level data
>
> In addition, the absence
> of an EEG record at the end of the study makes it impossible
> for investigators to determine whether an improvement in
> EEG patterns correlated with treatment response
>
>
>
>
> The
> only treatment emergent side effect that was cited as a
> reason for discontinuation was a paradoxical increase in
> irritability associated with insomnia on just 250 mg of active
> compound in one participant.
>
> Increased aggression was
> reported as a side effect in two subjects in the active group
> and in one subject in the placebo group
>
>
>
> ANCHE PER IL VALPROATO SI è AVUTO L’EFFETTO PARADOSSO, OVVERO IL
> PEGGIORAMENTO DEL SINTOMO STESSO CHE IL FARMACO AVREBBE DOVUTO CURARE. E
> QUESTO SI E’ EVIDENZIATO GIA’ IN UN CAMPIONE COSI’ MODESTO (27 PAZIENTI)
>
> NELLE CONCLUSIONI GLI AUTORI RIPORTANO, TRA LE CRITICITA’ EVIDENZIATE 
> DALLA
> SPERIMENTAZIONE, IL FATTO CHE LA DIMINUZIONE DELL’IRRITABILITà DOCUMENTATA
> DA UNA SCALA  NON ABBIA AVUTO QUALE CORRELATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SCALA
> VINELAND
> Of interest, there was no change in Vineland scores in
> this acute trial.
>
> Qualitative reports of relief due to decreased
> aggression did not seem to affect the scores on Vineland.
>
> ANCHE IN QUESTO LAVORO, COME NEI PRECEDENTI FATTI CON ALTRI FARMACI,  IL
> FARMACO NON INCIDE SUI SINTOMI NUCLEARI DELL’AUTISMO
>
> There was also no change in CGI-I autism, which is not
> surprising, given that core symptom domain severity was
> scored within this measure
>
>
> Insomma: dalla lettura dell’abstract pare che il trial abbia dato 
> risultati
> positivi, mentre la lettura del full text ridimensiona di molto tali
> risultati.
> Vorremmo che l’affermazione fatta da Michael Rutter molti anni fa  “Drug
> therapy of autism is disappointing” non fosse più attuale, mentre 
> purtroppo
> lo è ancora e la strada da fare per renderla obsoleta pare che sia ancora
> molto lunga.
>
> Alla prossima
>      Daniela
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
> --------------------------------------------------------------------------------
>
>
> _______________________________________________
> autismo-biologia mailing list
> autismo-biologia a autismo33.it
> http://autismo33.it/mailman/listinfo/autismo-biologia
>
>


--------------------------------------------------------------------------------


_______________________________________________
autismo-biologia mailing list
autismo-biologia a autismo33.it
http://autismo33.it/mailman/listinfo/autismo-biologia