[autismo-biologia] Divalproato
Prof.Francesco Barale
frabar04 a unipv.it
Gio 4 Feb 2010 15:45:18 CET
Desidero fornire una piccola conferma alle osservazioni di Daniela. Abbiamo
un'esperienza abbastanza estesa di utilizzo del Valproato di Sodio in
persone autistiche adulte; non in quanto "autistiche", ovviamente, ma
limitatamente a casi in cui alcuni aspetti della fenomenologia clinica
(irritablità, impulsività, brusche oscillazioni che potevano far pensare ad
una alterazione del balancement eccitazione/inibizione, discontrollo degli
impulsi con una particolare "coloratura", altri aspetti più sottili qui
difficilmente definibili ma individuabili da occhio clinico esperto...)
potevano indicare la presenza di qualcosa al confine o ragionevolmente
situabile in quella vasta area grigia e ampiamente inesplorata tra autismo
ed epilessia, oltre ovviamente i casi con alterazioni epilettiformi già
documente. Del resto, come l'articolo ricorda, il valproato è usato da molto
tempo anche nel cluster B dei disturbi di personalità con si discontrollo
degli impulsi come specifico target. La nostra esperienza clinica
corrisponde esattamente ai risultati ruiportati nel lavoro preso in esame.
In molti casi si è verificato un miglioramento nell'area della irritabilità
e del discontrollo, senza ovviamente incidenza sui fenomeni nucleari
dell'autismo. In altri casi nessuna efficiacia, in una minoranza,
peggioramento.
Ovviamente concordo con le osservazioni metodologiche di Daniela.
Occorrerebbero studi sistematici , be condotti ee su larga scala, per capire
meglio in quali casi e perchè questa medicazione possa avere un razionale e
magari una efficacia. Ma per le ragioni organizzative (o "disorganizzative")
che ben conosciamo questi studi purtroppo tuttora non sono facili da
impiantare....Ma a poco a poco....
Un cordiale saluto
Francesco Barale
----- Original Message -----
From: "daniela marianicerati" <marianicerati a yahoo.it>
To: "lista autismo-biologia" <autismo-biologia a autismo33.it>
Sent: Thursday, February 04, 2010 2:59 PM
Subject: [autismo-biologia] Divalproato
Tra gli articoli di recente pubblicazione segnalo il seguente
Divalproex Sodium vs Placebo for the Treatment of Irritability
in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders, Eric
Hollander*,1,5, William Chaplin2, Latha Soorya3, Stacey Wasserman3, Sherry
Novotny3, Jade Rusoff3,
Nicole Feirsen3, Lauren Pepa3 and Evdokia Anagnostou4,5,
Neuropsychopharmacology advance online publication, 9 December 2009;
doi:10.1038/npp.2009.202
Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders
characterized by social and language deficits and by repetitive behaviors
and interests. Irritability/aggression is a significant comorbid symptom in
this population, which greatly impacts burden of care. This study examined
the effect of divalproex sodium for irritability/aggression in children and
adolescents with ASD. This was a 12-week randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. All efficacy measures were obtained by an
independent evaluator blinded to randomization condition and side effects. A
total of 55 subjects gavetheir consent and 27 were randomized in a 1 : 1
manner (mean age 9.46+/-2.46, mean nonverbal IQ 63.3+/-23.9). Two subjects
from the active group and one subject from the placebo group discontinued
the study because of either a lack of efficacy or side effects (increased
irritability). Primary outcome measures were Aberrant Behavior
Checklist-Irritability
subscale and Clinical Global Impression-Improvement, which focused on
irritability. Overall, 62.5% of divalproex subjects vs 9% of placebo
subjects were responders (CGI-irritability OR: 16.7, Fisher's exact
p=0.008). A statistically significant improvement was also noted on the
ABC-Irritability subscale (p=0.048). There was a trend for responders to
have higher valproate blood levels compared with nonresponders. This study
suggests the efficacy of divalproex for the treatment of irritability in
children and adolescents with ASD. Larger sample follow-up studies are
warranted.Neuropsychopharmacology advance online publication,
La sperimentazione del divalproato per l’irritabilità/aggressività associata
all’autismo nasce dai seguenti dati di fatto: la gravità del sintomo e il
fatto che sia i trattamenti farmacologici che quelli comportamentali
attualmente in uso hanno un’efficacia molto limitata.
I farmaci che sino ad ora si sono mostrati superiori al placebo appartengono
tutti alla classe dei neurolettici, i limiti dei quali sono ben noti:
efficacia scarsa ed effetti collaterali tutt’altro che trascurabili.
Da qui l’esigenza di avere farmaci diversi, appartenenti a classi
farmacologiche che presentino un minor carico di effetti indesiderabili.
Il razionale per la scelta di questo farmaco così viene spiegato nel testo
dell’articolo
“It potentiates GABA inhibitory effects in the CNS (Soderpalm,
2002) and is likely to have epigenetic effects, as it is a
histone deacetylase inhibitor (Go¨ttlicher, 2004).
These two mechanisms are of specific interest in ASD, given theories
of decreased inhibitory control in autism (Casanova et al,
2003), high frequency of seizures, and epileptiform EEGs
in this population, especially in individuals with lower IQs
(Amiet et al, 2008), and the increasing evidence to support
a role of gene expression abnormalities in the pathophysiology
of multiple neuropsychiatric disorders (Szyf, 2009).
In adults, valproate has shown to have some efficacy at
reducing aggressive behaviors across diagnostic groups, and
controlled trials have documented a reduction in irritability
in cluster B personality disorders (Hollander et al, 2003,
2005)”
Un altro dato riferito come premessa alla sperimentazione è il fatto che
molti pazienti con autismo hanno un eeg epilettiforme, anche in assenza di
chiare crisi epilettiche e da molto tempo in letteratura ci si domanda se
questo dato strumentale abbia dei corrispettivi clinici e se possa essere un
fattore predittivo di risposta agli antiepilettici.
Dice il testo “explores the effect of baseline
epileptiform activity on treatment response for irritability.”
L’abstract presenta la sperimenazione come positiva. Se tuttavia leggiamo il
full text, troviamo che i risultati sono molto modesti.
“CGI-I for Irritability. On the basis of intent-to
treat analyses, 10 of the 16 active treatment subjects (62.5%)
showed a response to irritability, whereas only one of the
placebo subjects (9.09%) showed a response (OR¼16.66).
This effect is significant by Fisher’s exact test (p¼0.008)”
Secondary. OAS-M Irritability subscale. For two of the time
points (weeks 0 and 8), the scale has a negative skew 4|1.0|.
On the basis of both winsorized (t¼_1.09, df¼23.44, p¼0.28)
and nonwinsorized (t¼_1.37, df¼24.01, p¼0.181) data,
no statistically significant improvement in this measure was
noted in subjects receiving divalproex vs placebo. Controlling
for the IQ differences did not change these conclusions. The
mean irritability scores at baseline and end point were the
following: divalproexbaseline 6.43 (1.41), divalproex end 5.42
(2.17), placebobaseline 5.36 (2.2), placeboend 6.25 (1.28)
DUNQUE, MENTRE PER LA SCALA CGI-I C’E’ UNA DIFFERENZA TRA IL GRUPPO TRATTATO
E IL PLACEBO, PER LA SCALA OAS-M , NON CI SONO MIGLIORAMENTI SIGNIFICATIVI
NEL GRUPPO TRATTATO.
CYBOCS. Mixed model analysis was used to examine the
effect of divalproex sodium vs placebo on repetitive behaviors
as measured by CYBOCS. There were no statistically
significant differences between groups (p¼0.748).
NON C’E’ MIGLIORAMENTO RISPETTOI AL PLACEBO NEI COMPORTAMENTI RIPETITIVI.
Vineland adaptive behavioral scale, YMRS. There were no
statistically significant differences between groups in either
the Vineland domains (communication: p¼0.865, daily living:
p¼0.77, socialization: p¼0.119) or the YMRS (p¼0.987).
Table 3 suggests that subjects with abnormal/
epileptiform EEGs (2/3), especially those with epileptiform EEGs
(2/2), may be more likely to respond to divalproex sodium than
subjects with normal EEG records (4/7).
, the treatment of underlying epileptiform
abnormalities may contribute to behavioral response
This
theory, although controversial, is supported by our very
preliminary data that showed that children randomized to
divalproex sodium with epileptiform EEGs were classified
as responders.
QUESTA TENDENZA, OSSIA IL RILIEVO DI UN MAGGIOR NUMERO DI RESPONDERS NEI
PAZIENTI CON EEG EPILETTIFORME, E’ UN DATO MOLTO INTERESSANTE. PECCATO CHE
NEL CAMPIONE DI PROBANDI, GIA’ MOLTO PICCOLO (27), L’EEG SIA STATO FATTO
SOLO A UN NUMERO PICCOLISSIMO DI PARTECIPANTI E SOLO ALL’INIZIO, MENTRE
SAREBBE STATO MOLTO INTERESSANTE VEDERE SE, ANCHE SOLO IN QUEI POCHI, VI
FOSSE STATA UNA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA E ALTERAZIONI EEG INZIALE E TRA
RISPOSTA POSITIVA E MIGLIORAMENTO DELL’EEG FINALE.
GLI AUTORI AUSPICANO CHE SI FACCIANO ALTRI STUDI CHE ESPLORINO QUESTA
IPOTESI.
In addition,
a larger sample study powered to address the question
of whether the presence of epileptiform abnormalities,
while controlling for IQ, affects differential treatment
response to anticonvulsants compared with atypicals, and
whether treatment response is mediated by improvements
in epileptiform abnormalities is required.
Limitations of our study include the relatively small
sample size, which did not allow for a complete analysis of
EEG and valproate blood level data
In addition, the absence
of an EEG record at the end of the study makes it impossible
for investigators to determine whether an improvement in
EEG patterns correlated with treatment response
The
only treatment emergent side effect that was cited as a
reason for discontinuation was a paradoxical increase in
irritability associated with insomnia on just 250 mg of active
compound in one participant.
Increased aggression was
reported as a side effect in two subjects in the active group
and in one subject in the placebo group
ANCHE PER IL VALPROATO SI è AVUTO L’EFFETTO PARADOSSO, OVVERO IL
PEGGIORAMENTO DEL SINTOMO STESSO CHE IL FARMACO AVREBBE DOVUTO CURARE. E
QUESTO SI E’ EVIDENZIATO GIA’ IN UN CAMPIONE COSI’ MODESTO (27 PAZIENTI)
NELLE CONCLUSIONI GLI AUTORI RIPORTANO, TRA LE CRITICITA’ EVIDENZIATE DALLA
SPERIMENTAZIONE, IL FATTO CHE LA DIMINUZIONE DELL’IRRITABILITà DOCUMENTATA
DA UNA SCALA NON ABBIA AVUTO QUALE CORRELATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SCALA
VINELAND
Of interest, there was no change in Vineland scores in
this acute trial.
Qualitative reports of relief due to decreased
aggression did not seem to affect the scores on Vineland.
ANCHE IN QUESTO LAVORO, COME NEI PRECEDENTI FATTI CON ALTRI FARMACI, IL
FARMACO NON INCIDE SUI SINTOMI NUCLEARI DELL’AUTISMO
There was also no change in CGI-I autism, which is not
surprising, given that core symptom domain severity was
scored within this measure
Insomma: dalla lettura dell’abstract pare che il trial abbia dato risultati
positivi, mentre la lettura del full text ridimensiona di molto tali
risultati.
Vorremmo che l’affermazione fatta da Michael Rutter molti anni fa “Drug
therapy of autism is disappointing” non fosse più attuale, mentre purtroppo
lo è ancora e la strada da fare per renderla obsoleta pare che sia ancora
molto lunga.
Alla prossima
Daniela
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