[autismo-biologia] acido etilmalonico

[daniela marianicerati]

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Silent increase of urinary ethylmalonic acid is an indicator of nonspecific brain dysfunction
Raffaella Zannolli, Sabrina Buoni, Maria Tassini, Anna De Nicola,
Gianni Betti, Claudio De Felice, Alessandra Orsi, Maria Concetta Varetti,
Francesco Ferrara, Mario Messina, Cosimo Giannini, Angelika Mohn,
Francesco Chiarelli, Marco Liberati, Mirella Strambi, Silvia Funghini,
Antonio Vivi, Ron A. Weversb and Joseph Hayeka
NMR Biomed. 2010 Feb 25. [Epub ahead of print]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187168

La ricerca  è frutto di una collaborazione multidisciplinare (Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile, Centro di Risonanza Magnetica Nucleare, Dipartimento di Metodi Quantitativi, Terapia Intensiva Neonatale, Chirurgia Pediatrica ,Pediatria, Ostetricia e Ginecologia) e multinazionale (Italia, nella fattispecie le Università di Siena e Chieti e le Azienda Ospedaliere Universitarie di Siena e di Firenze  e l’Olanda, che ha partecipato con il Radboud University Nijmegen Medical Center, Laboratory of Pediatrics and Neurology, Nijmegen, The Netherland)

Già il fatto che si sia formato un gruppo di ricerca di questo tipo è una buona notizia.

La ricerca parte dal presupposto che  alcuni meccanismi responsabili di disfunzione cerebrale in malattie rare a genesi nota possano essere presenti anche in sottogruppi di pazienti con  disfunzione cerebrale da causa ignota, presumibilmente con un’intensità inferiore a quella della malattia conclamata.

Oggetto dello studio è stato il dosaggio dell’acido etilmalonico (ethylmalonic acid: EMA) nelle urine  di  bambini con disfunzione cerebrale e di  controlli sani .
EMA è usualmente assente nei fluidi organici ed è tossico per il cervello.

“In vitro studies have
shown that high brain EMA concentrations induce brain damage
during a phase of rapid central nervous system (CNS) maturation,
particularly in the cerebral structures involved in learning,
memory, and interaction with the environment (3).”

Alti livelli di EMA si ritrovano in tre condizioni patologiche
“Increased urinary EMA could be related to three conditions: 1)
ethylmalonic aciduria encephalopathy; 2) SCAD enzyme
deficiency; and 3) disorders of mitochondrial oxidative function.


Ethylmalonic aciduria encephalopathy has a very rare
presentation. It is an autosomal recessive, invariably fatal disorder
characterized by early-onset encephalopathy, microangiopathy,
chronic diarrhea, defective cytochrome c oxidase in muscle
and brain, high concentrations of C4 and C5 serum acylcarnitines,
and high urinary excretion of ethylmalonic acid (2). Urinary EMA
levels in this serious condition have been reported from
60–930 mmol/mol of creatinine (2).

SCAD deficiency is a fatty acid oxidation
defect that often occurs during periods of prolonged fasting, and/
or increased energy demands such as fever or stress, when
energy production relies increasingly on fat metabolism.
Although it is well known that most affected subjects are
completely asymptomatic, an affected person could present with
a severe clinical picture, including vomiting, lethargy, seizures,
and hypoketotic hypoglycemia

It is also well known that mitochondrial disorders could be another
cause of EMA increase (23)

Partendo da queste premesse l’EMA  è stato dosato sulle urine del mattino in 130 probandi e 130 controlli sani

“The patients were 130 subjects with CNS impairment (Autism
Spectrum Disorders, ASD: n¼73; mental delay: n¼36; ASD
and mental delay: n¼21).

130 age- and sex-matched healthy
subjects with no apparent disease, presenting in a state of
complete physical, mental, and social well-being”

La differenza tra pazienti  e controlli è risultata altamente significativa (p<0.001). Il test è tuttavia  risultato positivo anche nel 5% dei controlli e quindi anche in questo caso si puo’ parlare di fattore di rischio, non di fattore causale, a conferma della complessità della genesi del ritardo mentale e dello spettro autistico.

“ the incidence of abnormally
high urinary EMA level in the test group was fourfold that in the
control group”

Quali le conclusioni e i futuri sviluppi della ricerca? 
Nel caso di livelli di EMA al di sopra di una certa soglia  gli autori ipotizzano o la presenza di un polimorfismo, ancora ignoto,  del gene SCAD o una malattia mitocondriale non ancora ben definita. Questa ipotesi di lavoro dovrebbe essere il punto di partenza per nuove ricerche in cui
  “more specific diagnostic
tools will probably be considered in an attempt to clarify whether
a patient who suffers from a nonspecific CNS dysfunction and
presents with a urinary EMA value > 12.1 mmol/molCn has an
occult SCAD, possibly due to the presence of unknown
polymorphisms in the SCAD gene, or an occult mitochondrial
disease”

Molto interessante è il fatto che la positività della ricerca dell’EMA urinario potrebbe predire una risposta positiva alle terapie già in uso contro alcune forme di deficit di SCAD

“In addition, independent of possible attempts to find a
specific genetic diagnosis, it would be important to know
whether patients suffering from nonspecific CNS impairment
with urinary EMA excretion > 12.1 mmol/molCn could take
advantage of the same therapeutic measures commonly used to
treat the defined forms of SCAD deficiency, such as avoiding
fasting, including complex carbohydrates in the diet, or having a
high carbohydrate/low fat dietary intake (21,22,25)”

Spero che l’amico Youssef Hayek,  iscritto alla lista, chiarisca meglio i presupposti e i risultati dell’importante e promettente ricerca ed, eventualmente, ci aggiorni su eventuali sviluppi che vi siano stati sul tema dopo la pubblicazione dell’articolo


Alla prossima
     Daniela