[autismo-biologia] il Mario Negri sull'autismo
Elena Maestrini
elena.maestrini a unibo.it
Mer 20 Maggio 2009 18:28:52 CEST
Carissimi,
colgo l'occasione per aggiungere qualche
chiarimento alle notizie riportate dal Dott
Bonati e da Daniela
Due articoli sono stati pubblicati online su Nature il 28 Aprile scorso,
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07999.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07953.html
Questi articoli riguardano una ricerca
nulti-centrica, guidata dal Childern's Hospital
of Philadelphia, che ha esaminato tutto il genoma
di > 2000 individui con ASD (disturbi dello
spettro dell'autismo).
Il primo studio si è proposto di identificare
varianti comuni, ossia SNPs (polimorfismi di un
singolo nucleotide) che aumentano il rischio di
ASD. Varianti comuni sono quelle varianti della
sequenza del DNA che sono presenti in almeno il
5% della popolazione. Sono stati esaminati
550.000 SNPs su tutto il genoma, e tra questi
quelli che hanno mostrato la più significativa
associazione con l'autismo risiedono in una
regione del cromosoma 5, vicino a due geni che
codificano per proteine della famiglia delle
caderine (CDH10 e CDH9). Per "associazione" si
intende che queste varianti genetiche sono più
frequenti nel gruppo del soggetti con ASD
rispetto al gruppo di controllo. Nello specifico,
le varianti piu' "associate" sono presenti con
frequenza del 65% nel campione di ASD e del 60%
nel campione dei controlli. Non si puo' affermare
quindi che " questa mutazione potrebbe essere
responsabile del 15% dei casi della malattia". Si
puo' solo dire che la presenza di questa variante
è associata ad un aumentato rischio di autismo.
Inoltre, poiche' in questo tipo di studio si
analizzano >500.000 SNPs è sempre difficile
stabilire quali tra le migliaia di SNPs che danno
dei risultati positivi all'analisi statistica
siano effettivamente reali.
Tuttavia, per quanto vadano ridimenzionate
affermazioni come quella sopra citata, questo
studio rappresenta un importante passo avanti
nella ricerca per diversi motivi: 1) e' il primo
GWAS (genome-wide association study) di grandi
dimenzioni pubblicato finora, che dimostra per la
prima volta che "varianti comuni" possono
contribuire all'eziologia dell'autismo. 2) gli
SNP associati danno degli indizi su una via
molecolare potrebbe avere un ruolo nella
patogenesi degli ASD. I due geni che
fiancheggiano gli SNP associati codificano per
delle caderine neuronali, molecole coinvolte
nell'adesione dei neuroni e importanti per lo
stabilimento delle connessioni neuronali durante
lo sviluppo del cervello. E' da puntualizzare che
ancora non è stato dimostrato un link funzionale
tra le varianti associate e un'alterata
espressione o funzione dei 2 geni CDH10 e CDH9.
Nel secondo articolo, che accompagna il primo e
ne è complementare, si sono ricercati geni deleti
o duplicati (cioe' presenti con un dosaggio
alterato) nello stesso campione clinico di
individui e famiglie con ASD. Risultati
significativi sono stati riportati per delezioni
o duplicazioni che sono individualmente molto
rare, ma che tendono a coinvolgere geni implicati
nell'adesione cellulare, o appartenenti alla via
dell'ubiquitina, meccanismo anch'esso coinvolto
nella regolsazione della connettività neuronale.
Il terzo articolo a cui fanno riferimento alcuni
comunicati stampa, riguarda invece una ricerca
condotta dal gruppo di Tony Monaco
dell'Università di Oxford e il mio guppo
all'Università di Bologna, pubbliato su Molecular
Psychiatry
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/index.html#28042009
Si tratta di uno studio con finalitå simili a
quelle descritte sopra ma di dimensioni molto più
ridotte. La nostra ricerca non ha esaminato
l'intero genoma ma due specifiche regioni sul
cromosoma 2 e 7. I risultati suggeriscono che
varianti in un gene (detto DOCK4) implicato nella
crescita e sviluppo dei neuroni, contribuiscono
al rischio di sviluppare ASD.
In sintesi, quello che sembra emergere dalle
recenti ricerche, è che le varianti genetiche
implicate nella patogenesi degli ASD sono molto
numerose, ognuna delle quali ha un piccolo
effetto sul rischio di sviluppare la malattia,
oppure è singolarmente coinvolta nella patologia
ma è presente solo in un piccolo numero di
individui. E' interessante che molti dei geni
identificati in questi studi sembrano avere un
ruolo nei processi che riguardano le connessioni
tra neuroni.
Cordiali saluti,
Elena Maestrini
>Il Dottor Maurizio Bonati, Responsabile del
>Laboratorio per la Salute Materno Infantile
>dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
>Negri, il 30 aprile scorso ha inviato il
>seguente messaggio
>
>TRE STUDI FANNO LUCE SULLE CAUSE GENETICHE DELL'AUTISMO
>
> Circa 90 bambini americani su 10.000 soffrono di tale patologia Per la
> prima volta, tre studi, due americani pubblicati su Nature on-line ed
> uno inglese su Molecular Psychiatry, hanno identificato le cause
> genetiche che sarebbero fortemente associate all'autismo. Si tratterebbe
> di mutazioni a livello di singolo nucleotide poliformismo (SNPs) che si
> trovano nella via genetica deputata allo sviluppo neurologico,
> all'apprendimento e alla memoria. Si tratta di variazioni che, nella
> primissima infanzia, danneggerebbero la formazione delle connessioni
> cerebrali ed esporrebbero il bambino al rischio genetico di sviluppare i
> Disturbi dello Spettro dell'Autismo (DSA). In una delle due ricerche
> condotte dall'equipe di Hakon Hakonarson del Centre for Applied Genomics
> al Children's Hospital di Filadelfia, gli scienziati hanno scoperto sei
> piccole mutazioni (SNPs) che si trovano vicine a due geni che codificano
> due proteine che hanno la funzione di stabilire connessioni neuronali.
> Nei bambini con DSA sono stati scoperti geni cancellati o duplicati
> nelle due principali reti di geni del sistema nervoso centrale . I
> cambiamenti erano nella via chimica dell'ubiquitina, responsabile dello
> sviluppo del sistema nervoso e nella regolazione delle funzioni
> sinaptiche. Per uno di questi geni, UBE3A, si era già scoperto che
> poteva avere a che fare con l'autismo, mentre per un altro, PARK2, si
> era visto che nella forma mutata causava il Parkinson's giovanile. Nel
> secondo studio si parla di una particolare mutazione genica che si trova
> in un gruppo di geni, tra CDH10 e CDH9, che sembra sia comune nei
> bambini autistici. Secondo Gerard Schellenberg, University of
> Pennsylvania School of Medicine, questa mutazione potrebbe essere
> responsabile del 15% dei casi della malattia. Anche nel terzo studio
> condotto da Tony Monaco, del Wellcome Trust Centre for Human Genetics at
> Oxford University, si sono analizzate mutazioni a carico di geni
> coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso. L'Office of National
> Statistics americano ha mostrato che circa 90 bambini su 10mila soffrono
> del disturbo dello spettro dell' autismo mentre sugli adulti non
>esistono ricerche di questo tipo.
>
>Queste notizie sono rimbalzate anche su diversi
>giornali italiani e stranieri. Dal Los Angeles
>Times, April 29, 2009 , dall'articolo
>"Researchers find common genetic variations in
>autistic people", firmato da Trine Tsouderos,
>riporto alcuni brani e alcune affermazioni
>ottimistiche di Hakon Hakonarson, direttore
>della ricerca, e di Thomas Lehner , chief of the
>Genomics Research Branch at the National
>Institute of Mental Health.
>
>"It is very exciting," said study leader Hakon
>Hakonarson, director of the Center for Applied
>Genomics at Children's Hospital of Philadelphia.
>"It opens up the opportunity someday for new
>interventions to fix the bad consequences this
>variant has on brain function and development."Š
>
>Past discoveries have involved extremely rare
>instances in which a tiny bit of DNA was missing
>or there were too many copies of another bit.
>Those differences were helpful in understanding
>how trouble in those regions of the genome can
>lead to autistic symptoms, but they accounted
>for only a tiny fraction of autism cases.
>By contrast, the new research is "a big step,"
>said Thomas Lehner, chief of the Genomics
>Research Branch at the National Institute of
>Mental Health.
>The first of two Nature studies released Tuesday
>found that 65% of autistic participants shared a
>variation between cadherin 10 and cadherin 9, a
>region of the genome that controls cell-adhesion
>molecules in the brain. Those molecules help
>brain cells connect, and autism researchers have
>long suspected that trouble there may be linked
>to the disorder. The second study suggested a
>link between autism and an excess of genetic
>material associated with ubiquitin, a protein
>involved with connections between cells.
>
>
>Il BBC News del primo maggio scorso nell'articolo
>"Genes 'have key role in autism' "
>riporta una affermazione piena di speranza del
>Dr Raynard Kington, della US National
>Institutes of Health, che ha finanziato la
>ricerca "Detailed analysis of the genes and how
>they affect brain development is likely to yield
>better strategies for diagnosing and treating
>children with autism."
>
>Dopo anni di buio in cui, a lato di ricerche
>brillanti e innovative in altri campi della
>neurologia, si dava la caccia alla mamma strega
>( Gilbert Lelord, che era stato un pioniere
>nella ricerca biologica, nel libro "Exploration
>de l'autisme, del 1998, Grasset editore, riporta
>i seguenti epiteti
>- ABUSIVA.
>- CASTRATRICE.
>- FRIGORIFERO
>- MORTIFERA.
>- TOSSINA PSICOLOGICA.
>- KAPO' DEI CAMPI DI CONCENTRAMENTO.
>- INADEGUATA) e decenni di ricerche serie
>con risultati negativi, si cominciano a vedere
>le prime positività che orientano la ricerca
>ulteriore e danno speranze di cure efficaci, o
>addirittura risolutive
>
>Mosè, dopo tanti anni passati nel deserto, non
>entrò nella terra promessa. Noi vedremo il tempo
>della terapia o anche solo della conoscenza? O
>questa sorte toccherà ai nostri figli e nipoti?
>
>
>
>
>
>_______________________________________________
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