[autismo-biologia] il Mario Negri sull'autismo

Elena Maestrini elena.maestrini a unibo.it
Mer 20 Maggio 2009 18:28:52 CEST


Carissimi,

colgo l'occasione per aggiungere qualche 
chiarimento alle notizie riportate dal Dott 
Bonati e da Daniela

Due articoli sono stati pubblicati online su Nature il 28 Aprile scorso,

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07999.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07953.html

Questi articoli riguardano una ricerca 
nulti-centrica, guidata dal Childern's Hospital 
of Philadelphia, che ha esaminato tutto il genoma 
di > 2000  individui con ASD (disturbi dello 
spettro dell'autismo).
Il primo studio si è proposto di identificare 
varianti comuni, ossia SNPs (polimorfismi di un 
singolo nucleotide) che aumentano il rischio di 
ASD. Varianti comuni sono quelle varianti della 
sequenza del DNA che sono presenti in almeno il 
5% della popolazione. Sono stati esaminati 
550.000 SNPs su tutto il genoma, e tra questi 
quelli che hanno mostrato la più significativa 
associazione con l'autismo risiedono in una 
regione del cromosoma 5, vicino a due geni che 
codificano per proteine della famiglia delle 
caderine (CDH10 e CDH9). Per "associazione" si 
intende che queste varianti genetiche sono più 
frequenti nel gruppo del soggetti con ASD 
rispetto al gruppo di controllo. Nello specifico, 
le varianti piu' "associate" sono presenti con 
frequenza del 65% nel campione di ASD e del 60% 
nel campione dei controlli. Non si puo' affermare 
quindi che " questa mutazione potrebbe essere 
responsabile del 15% dei casi della malattia". Si 
puo' solo dire che la presenza di questa variante 
è associata ad un aumentato rischio di autismo. 
Inoltre, poiche' in questo tipo di studio si 
analizzano >500.000 SNPs è sempre difficile 
stabilire quali tra le migliaia di SNPs che danno 
dei risultati positivi all'analisi statistica 
siano effettivamente reali.
Tuttavia, per quanto vadano ridimenzionate 
affermazioni come quella sopra citata, questo 
studio rappresenta un importante passo avanti 
nella ricerca per diversi motivi: 1) e' il primo 
GWAS (genome-wide association study) di grandi 
dimenzioni pubblicato finora, che dimostra per la 
prima volta che "varianti comuni" possono 
contribuire all'eziologia dell'autismo. 2) gli 
SNP associati danno degli indizi su una via 
molecolare potrebbe avere un ruolo nella 
patogenesi degli ASD. I due geni che 
fiancheggiano gli SNP associati codificano per 
delle caderine neuronali, molecole coinvolte 
nell'adesione dei neuroni e importanti per lo 
stabilimento delle connessioni neuronali durante 
lo sviluppo del cervello. E' da puntualizzare che 
ancora non è stato dimostrato un link funzionale 
tra le varianti associate e un'alterata 
espressione o funzione dei  2 geni CDH10 e CDH9.

Nel secondo articolo, che accompagna il primo e 
ne è complementare, si sono ricercati geni deleti 
o duplicati (cioe' presenti con un dosaggio 
alterato) nello stesso campione clinico di 
individui e famiglie con ASD. Risultati 
significativi sono stati riportati per delezioni 
o duplicazioni che sono individualmente molto 
rare, ma che tendono a coinvolgere geni implicati 
nell'adesione cellulare, o appartenenti alla via 
dell'ubiquitina, meccanismo anch'esso coinvolto 
nella regolsazione della connettività neuronale.

Il terzo articolo a cui fanno riferimento alcuni 
comunicati stampa, riguarda invece una ricerca 
condotta dal gruppo di Tony Monaco 
dell'Università di Oxford e il mio guppo 
all'Università di Bologna, pubbliato su Molecular 
Psychiatry
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/index.html#28042009
Si tratta di uno studio con finalitå simili a 
quelle descritte sopra ma di dimensioni molto più 
ridotte. La nostra ricerca non ha esaminato 
l'intero genoma ma due specifiche regioni sul 
cromosoma 2 e 7. I risultati suggeriscono che 
varianti in un gene (detto DOCK4) implicato nella 
crescita e sviluppo dei neuroni, contribuiscono 
al rischio di sviluppare ASD.

In sintesi, quello che sembra emergere dalle 
recenti ricerche, è che  le varianti genetiche 
implicate nella patogenesi degli ASD sono molto 
numerose, ognuna delle quali ha un piccolo 
effetto sul rischio di sviluppare la malattia, 
oppure è singolarmente coinvolta nella patologia 
ma è presente solo in un piccolo numero di 
individui. E' interessante che molti dei geni 
identificati in questi studi sembrano avere un 
ruolo nei processi che riguardano le connessioni 
tra neuroni.


Cordiali saluti,
Elena Maestrini



>Il Dottor Maurizio Bonati, Responsabile del 
>Laboratorio per la Salute Materno Infantile 
>dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario 
>Negri, il 30 aprile scorso  ha inviato il 
>seguente messaggio
>
>TRE STUDI FANNO LUCE SULLE CAUSE GENETICHE DELL'AUTISMO
>
>  Circa 90 bambini americani su 10.000 soffrono di tale patologia Per la
>  prima volta, tre studi, due americani pubblicati su Nature on-line ed
>  uno inglese su Molecular Psychiatry, hanno identificato le cause
>  genetiche che sarebbero fortemente associate all'autismo. Si tratterebbe
>  di mutazioni a livello di singolo nucleotide poliformismo (SNPs) che si
>  trovano nella via genetica deputata allo sviluppo neurologico,
>  all'apprendimento e alla memoria. Si tratta di variazioni che, nella
>  primissima infanzia, danneggerebbero la formazione delle connessioni
>  cerebrali ed esporrebbero il bambino al rischio genetico di sviluppare i
>  Disturbi dello Spettro dell'Autismo (DSA). In una delle due ricerche
>  condotte dall'equipe di Hakon Hakonarson del Centre for Applied Genomics
>  al Children's Hospital di Filadelfia, gli scienziati hanno scoperto sei
>  piccole mutazioni (SNPs) che si trovano vicine a due geni che codificano
>  due proteine che hanno la funzione di stabilire connessioni neuronali.
>  Nei bambini con DSA sono stati scoperti geni cancellati o duplicati
>  nelle due principali reti di geni del sistema nervoso centrale . I
>  cambiamenti erano nella via chimica dell'ubiquitina, responsabile dello
>  sviluppo del sistema nervoso e nella regolazione delle funzioni
>  sinaptiche. Per uno di questi geni, UBE3A, si era già scoperto che
>  poteva avere a che fare con l'autismo, mentre per un altro, PARK2, si
>  era visto che nella forma mutata causava il Parkinson's giovanile. Nel
>  secondo studio si parla di una particolare mutazione genica che si trova
>  in un gruppo di geni, tra CDH10 e CDH9, che sembra sia comune nei
>  bambini autistici. Secondo Gerard Schellenberg, University of
>  Pennsylvania School of Medicine, questa mutazione potrebbe essere
>  responsabile del 15% dei casi della malattia. Anche nel terzo studio
>  condotto da Tony Monaco, del Wellcome Trust Centre for Human Genetics at
>  Oxford University, si sono analizzate mutazioni a carico di geni
>  coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso. L'Office of National
>  Statistics americano ha mostrato che circa 90 bambini su 10mila soffrono
>  del disturbo dello spettro dell' autismo mentre sugli adulti non
>esistono ricerche di questo tipo.
>
>Queste notizie sono rimbalzate anche  su diversi 
>giornali italiani e stranieri. Dal Los Angeles 
>Times, April 29, 2009 , dall'articolo 
>"Researchers find common genetic variations in 
>autistic people",  firmato da  Trine Tsouderos, 
>riporto alcuni brani e alcune  affermazioni 
>ottimistiche di  Hakon Hakonarson, direttore 
>della ricerca, e di Thomas Lehner , chief of the 
>Genomics Research Branch at the National 
>Institute of Mental Health.
>
>"It is very exciting," said study leader Hakon 
>Hakonarson, director of the Center for Applied 
>Genomics at Children's Hospital of Philadelphia. 
>"It opens up the opportunity someday for new 
>interventions to fix the bad consequences this 
>variant has on brain function and development."Š
>
>Past discoveries have involved extremely rare 
>instances in which a tiny bit of DNA was missing 
>or there were too many copies of another bit. 
>Those differences were helpful in understanding 
>how trouble in those regions of the genome can 
>lead to autistic symptoms, but they accounted 
>for only a tiny fraction of autism cases.
>By contrast, the new research is "a big step," 
>said Thomas Lehner, chief of the Genomics 
>Research Branch at the National Institute of 
>Mental Health.
>The first of two Nature studies released Tuesday 
>found that 65% of autistic participants shared a 
>variation between cadherin 10 and cadherin 9, a 
>region of the genome that controls cell-adhesion 
>molecules in the brain. Those molecules help 
>brain cells connect, and autism researchers have 
>long suspected that trouble there may be linked 
>to the disorder. The second study suggested a 
>link between autism and an excess of genetic 
>material associated with ubiquitin, a protein 
>involved with connections between cells.
>
>
>Il BBC News del primo maggio scorso nell'articolo
>"Genes 'have key role in autism' "
>riporta una affermazione piena di speranza del
>Dr Raynard Kington,  della US National 
>Institutes of Health,  che ha finanziato la 
>ricerca "Detailed analysis of the genes and how 
>they affect brain development is likely to yield 
>better strategies for diagnosing and treating 
>children with autism."
>
>Dopo anni di buio in cui, a lato di ricerche 
>brillanti e innovative in altri campi della 
>neurologia, si dava la caccia alla mamma strega 
>( Gilbert Lelord, che era stato un pioniere 
>nella ricerca biologica,  nel libro "Exploration 
>de l'autisme, del 1998, Grasset editore, riporta 
>i seguenti epiteti
>-     ABUSIVA.
>-	CASTRATRICE.
>-	FRIGORIFERO
>-	MORTIFERA.
>-	TOSSINA PSICOLOGICA.
>-	KAPO' DEI CAMPI DI CONCENTRAMENTO.
>-	INADEGUATA) e decenni di ricerche serie 
>con risultati negativi, si cominciano a vedere 
>le prime positività che orientano la ricerca 
>ulteriore e danno speranze di cure efficaci, o 
>addirittura risolutive
>
>Mosè, dopo tanti anni passati nel deserto, non 
>entrò nella terra promessa. Noi vedremo il tempo 
>della terapia o anche solo della conoscenza? O 
>questa sorte toccherà ai nostri figli e nipoti?
>
>
>
>
>
>_______________________________________________
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>autismo-biologia a autismo33.it
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