L’Osservatorio Malattie Rare (OMAR) ha emesso il 10 luglio scorso un comunicato stampa dal titolo “Malattie genetiche e rare: test genomici e genetista sempre più determinanti nel percorso del paziente” https://a6h1e.mailupclient.com/f/rnl.aspx/?fij=nrnx/xa9il=r/-i&x=pv&=pvpy35b... Quanto il contenuto del comunicato stampa sia importante e attuale lo dimostra non solo l’enorme mole di alterazioni genetiche (mutazioni, delezioni o duplicazioni di un singolo gene) già note per essere alla base dei disturbi del neurosviluppo, ma il continuo emergere di nuove varianti genetiche altamente penetranti. Il 31 maggio scorso è stato pubblicato l’articolo “Greene, D., Thys, C., Berry, I.R. et al. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03085-5” secondo il quale le mutazioni del gene chiamato Rnu4-2  sono responsabili di una percentuale pari allo 0.5% dei casi di disturbi del neurosviluppo. Il gene  codifica per un componente fondamentale dello spliceosoma, una grande macchina molecolare che interviene nel processo di trascrizione delle informazioni genetiche dal Dna all’Rna, che ha poi il compito di tradurre quelle informazioni in proteine.  La scoperta ha avuto ampia eco anche nei canali di informazione italiani, vedi i seguenti link https://www.ansa.it/canale_scienza/notizie/biotech/2024/06/13/identificato-i... https://www.fanpage.it/innovazione/scienze/scoperta-una-nuova-causa-nei-dist... La ricerca genetica non è fine a se stessa ma, dopo un lungo percorso di ricerca preclinica (su cellule e su modelli animali), si prefigge lo scopo di giungere a terapie, anche risolutive, nell’uomo. A quanto mi risulta sono in avanzata fase di sperimentazione la ricerca di una terapia genica nella sindrome di Phelan Mc Dermid e nell’X fragile. Per la prima la ditta Jaguar ha ottenuto dalla Food and Drug Administration il permesso di sperimentare una terapia genica nell’uomo. La sperimentazione proposta è una fase 1, quindi uno studio di tossicità (la fase 1 è il primo passaggio da animale a uomo), ha numeri piccolissimi, non ha possibilità di riscontri di efficacia di nessun tipo. Copio da https://static1.squarespace.com/static/6435c3337467517bcfa6fe0d/t/668c756205... The first clinical trial for JAG201 is designed to evaluate the safety, tolerability and dosing of the JAG201 treatment. As a safety study and dosing trial designed to inform the future development of JAG201, we are aiming to enroll a small number of participants, approximately three, with the first participant expected to enroll in the Q12025 timeframe. Depending on the outcomes and learnings from this first trial, we would aim to expand the trial to additional patients in late 2025-2026. La terapia consiste nella iniezione del gene SHANK3, veicolato da un vettore adenovirale, nei ventricoli cerebrali. E’ necessario far precedere alla terapia genica la soppressione immunitaria a breve termine per  prevenire la reazione immunitaria al vettore virale. Inoltre, allo stato attuale, ogni terapia genica si puo’ fare una sola volta nella vita per cui la partecipazione a questa sperimentazione precluderebbe la partecipazione ad altre sperimentazioni di terapie geniche. I primi che accetteranno di sottoporsi alla sperimentazione, sapendo che si tratta di sperimentazione e non di terapia, avranno un grande merito. Per l’X fragile non è ancora imminente la sperimentazione sull’uomo, ma è interessante il fatto che, in previsione di un approccio traslazionale, verrà somministrato ai roditori con X fragile l’mRNA di FMR1 per via intra-nasale, metodo di somministrazione sicuro e non invasivo, la cui efficacia però è ancora da dimostrare con questo “farmaco” https://www.telethon.it/cosa-facciamo/ricerca/progetti-finanziati/un-nuovo-a... Ci sono altre linee di ricerca per le condizioni monogeniche, alcune delle quali cercano di individuare delle vie comuni per un gruppo di condizioni, come nel caso di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS, una classe emergente di “regulopatie” congenite, per le quali la possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato modificato degli istoni, aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici]. https://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2021-November/004359.html Anche in questo esempio siamo soltanto a livello di suggerimenti di possibili sperimentazioni. La strada è ancora lunga e in salita, anche perché queste terapie dovrebbero essere indirizzate specificamente al distretto cerebrale e, al momento attuale, i farmaci sono difficilmente indirizzabili e pertanto i loro effetti non sono facilmente prevedibili. In ogni caso questa è una strada che puo’ portare a risultati soltanto se si osservano le regole condivise dalla comunità scientifica, senza bypassare tappe obbligate per la ricerca prima e la sperimentazione poi, per non continuare nell’altalena illusioni – delusioni, che ha caratterizzato il recente passato Daniela Mariani Cerati