Il 9 luglio scorso scrivevo “E’ interessante notare che  una quantità in difetto o in eccesso di uno  stesso gene possa avere lo stesso risultato fenotipico” A queste condizioni (quantità in difetto o in eccesso di uno  stesso gene) bisogna aggiungerne altre, come la perdita di funzione quando c’è una mutazione o delezione del gene materno in presenza del gene paterno funzionante, ma silenziato da un inibitore. E’ quello che avviene per il gene UBE3A (cromosoma 15) la cui perdita di funzione dà la sindrome di Angelman https://www.fondazionetelethon.it/cosa-facciamo/ricerca/malattie-studiate/si... quando interessa il gene materno. Il gene paterno è presente e potenzialmente funzionante, ma è silenziato da un “long non-coding antisense transcript (UBE3A-ATS)” Un approccio terapeutico conseguente è dato dalla somministrazione di un inibitore dell’inibitore, come descritto nell’articolo “O'Geen H, Beitnere U, Garcia MS, Adhikari A, Cameron DL, Fenton TA, Copping NA, Deng P, Lock S, Halmai JANM, Villegas IJ, Liu J, Wang D, Fink KD, Silverman JL, Segal DJ. Transcriptional reprogramming restores UBE3A brain-wide and rescues behavioral phenotypes in an Angelman syndrome mouse model. Mol Ther. 2023 Apr 5;31(4):1088-1105. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.01.013. Epub 2023 Jan 14. PMID: 36641623; PMCID: PMC10124086.” da cui copio quanto segue “An artificial transcription factor (ATF-S1K) can silence Ube3a-ATS in an adult mouse model of Angelman syndrome (AS) and restore endogenous physiological expression of paternal Ube3a” La cosa interessante, e non scontata, è il fatto che questo approccio terapeutico nei modelli animali ha dato miglioramenti comportamentali e neurofisiologici sia nei neonati che negli adulti. This approach rescued several behavioral and neurophysiological phenotypes in both neonatal and adult animals, including motor coordination, gait coordination, and novel object recognition. La sperimentazione sull’uomo sta già facendo i primi passi con un trial di fase 1 ((61 bambini da 1 a 12 anni) La sperimentazione di fase 1 è la fase preliminare in cui si testano la sicurezza e la tossicità di un nuovo farmaco. Lo scorso luglio è stato pubblicato l’articolo “Hipp JF, Bacino CA, Bird LM, Bruenig-Traebert I, Chan D, de Wit MC, Fontoura P, Hooper G, Jagasia R, Krishnan ML, Murtagh L, Noci A, Martínez AR, Schwab D, Serrano M, Shen MD, Tillmann J, Tjeertes J, Vincenzi B, Berry-Kravis E, Bonni A; Rugonersen Study Group; all TANGELO investigators. The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Jul 11. doi: 10.1038/s41591-025-03784-7. Epub ahead of print. PMID: 40646322.” da cui copio quanto segue The primary endpoint was met; rugonersen had an acceptable safety and tolerability profile. Analysis of exploratory endpoints showed that rugonersen led to a dose-dependent partial normalization of the AS-associated electroencephalogram abnormality and revealed signals of clinical improvement in core AS symptom domains beyond expectation from natural history data. E’ auspicabile che anche per i disturbi del neurosviluppo si vada verso una medicina personalizzata, basata non sui sintomi, ma sulla causa che li provoca. Il primo passo naturalmente è fare quegli esami che consentono di conoscere le cause della disabilità, là dove possibile, in modo da essere pronti per terapie innovative non appena queste superino la fase della sperimentazione. Daniela Mariani Cerati Il 2025-07-09 11:26 daniela via autismo-biologia ha scritto:

La scoperta di tante condizioni monogeniche che causano disturbi dello spettro autistico, associato o meno a disabilità intellettiva o altre disabilità, ha stimolato una vasta ricerca preclinica, in particolare sull’importanza che ha per il buon funzionamento di un gene la quantità del gene stesso.

E’ interessante notare che questa ricerca dimostra che, come osservato per altre condizioni monogeniche, una quantità in difetto o in eccesso  di uno  stesso gene possa avere lo stesso risultato fenotipico e quindi sulla patologia.

Il lavoro in questione è: “ Odamah K, Nishizawa Criales MT, Man HY. NEXMIF overexpression is associated with autism-like behaviors and alterations in dendritic arborization and spine formation in mice. Front Neurosci. 2025 Jun 18;19:1556570. doi: 10.3389/fnins.2025.1556570. PMID: 40606839; PMCID: PMC12215126."

Gli autori, dopo avere precedentemente osservato che nell’uomo affetto dalla patologia il gene NEXMIF è aumentato, mentre loro esperimenti precedenti indicavano che il topo mancante del gene NEXMIF presenta sintomi simil-autistici e disabilità intellettiva, in questo lavoro dimostrano anche nell’animale da esperimento e “in vitro” che effetti simili sono stati ottenuti aumentando la quantità del gene. Molto interessante è la correlazione tra gli effetti del sovradosaggio, oltre che sul comportamento, anche a livello molecolare e cellulare La sovra espressione di NEXMIF nei topi ha avuto come conseguenze: alterata comunicazione, deficit nella memoria a breve termine, ridotto comportamento sociale, iperattività, comportamenti ristretti e ripetitivi, comportamenti simil ansiosi, e alterata nocicezione in età adolescenziale. Così come avevano visto nell’animale senza il gene (KO), anche nell’animale nel quale il gene era sovra espresso si osservano anomalie nella crescita dendritica e nella formazione delle spine, disregolazione dei geni coinvolti nella funzione sinaptica, nella differenziazione neuronale, nella memoria, nel funzionamento recettoriale e nel comportamento.

Si può dire che, al di là del valore conoscitivo che il lavoro ha, il dato più importante che si evince è proprio la conferma che la regolazione è molto fine e non accetta nessun tipo di modificazione. Nel lavoro è anche ipotizzato attraverso quale meccanismo l’aumento del gene porti agli stessi risultati della sua abolizione o diminuzione.

Siamo lontani da applicazioni terapeutiche ma ci avviciniamo ad una migliore  conoscenza dei fini meccanismi che regolano il comportamento nella  fisiologia e nella patologia

Daniela Mariani Cerati

_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] Autismo-biologia e' una lista di discussione promossa dall' A.P.R.I., Associazione Cimadori per la ricerca italiana sulla sindrome di Down, l'autismo e il danno cerebrale. www.apriautismo.it

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