Brava! Alberto panerai -----Messaggio originale----- Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di daniela Inviato: sabato 30 marzo 2019 17:08 A: Autismo Biologia <[email protected]> Oggetto: Re: [autismo-biologia] Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism Il 2019-03-30 10:07 Aurelia Gargiulo ha scritto:

Domanda: non si può prescindere, nello studio di ciascun soggetto autistico, da quelle indagini che documentano la condizione anatomica e funzionale di quel cervello, come la risonanza magnetica funzionale, prima di adire una qualunque condotta terapeutica, fatte salve le terapie sintomatiche da attuare nelle urgenze (tipo comportamenti lesivi) ?? Aurelia Gargiulo.

Credo che allo stato attuale delle conoscenze la sola indagine che conduce ad una condotta terapeutica sia la valutazione funzionale, intesa come valutazione cognitiva, educativa, di autonomie, di abilità comunicative e sociali , in base alla quale si puo’ formulare un progetto abilitativo individualizzato. Per le terapie mediche non riabilitative e non sintomatiche siamo nel campo della ricerca e della sperimentazione. Di fare ricerca e sperimentazione c’é un grandissimo bisogno e solo quando ci saranno risultati solidi e replicati si potrá passare dalla ricerca e sperimentazione alla terapia mirata in funzione di esami biochimici e/o neuroradiologici. Daniela MC _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]

Per quel poco che conta la mia opinione, trovo queste poche righe così chiare e dense di descrizione dell’autismo, di approccio scientifico e di onestà intellettuale, che mi corre l’obbligo di ringraziare la Prof.ssa Marini. Andrebbero veramente lette e rilette e spiegate ai familiari, per meglio capire chi li approccia (dentisti, erboristi, etc) con cure fantomatiche, basate proprio su narrazioni riguardo al ripristino di altrettanti fantomatici parametri biologici. L’altro aspetto che trovo molto interessante nell’approccio, a fronte di così tanta eterogeneità clinica, è l’analisi delle “cose in comune” come fronte di ricerca , che si contrappone a quello di individuazione di sottogruppi, che capisco altrettanto valido per altri filoni di ricerca. Su questo volevo aggiungere che se “le cose in comune” sono un “insight” di ricerca, a volte mi chiedo se anche la sintomatologia clinica venga trattata come tale. Se è vero che la loro gradazione è infinitamente variabile è anche vero che i sintomi “core”, come definiti nel DSMV, sono pochi, seppur terribili. Mi chiedo se questo filo comune, che comunque lega i casi ad intensità completamente differente, venga ignorato come “insight” per la ricerca. Cordiali Saluti AM Da: autismo-biologia <[email protected]> Per conto di Marina Marini Inviato: sabato 30 marzo 2019 20:48 A: Autismo Biologia <[email protected]> Oggetto: [autismo-biologia] R: Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism Uno degli incipit giustamente più famosi di un romanzo ("Anna Karenina" di Lev Tolstoj) dice: Tutte le famiglie felici si assomigliano fra loro, ogni famiglia infelice è infelice a suo modo. Credo che difficilmente si potrebbe trovare una parafrasi più giusta a quanto scrive Aurelia Gargiulo. Purtroppo ogni soggetto affetto da autismo idiopatico ha le sue peculiarità, la presentazione clinica è eterogenea, il background genetico pure, delle alterazioni anatomico-funzionali del cervello si sa troppo poco e alla fine si ignora quanti sottogruppi ci siano e come i pazienti possano essere classificati. Tuttavia, così come un clinico esperto riesce a fare la diagnosi di Disturbo dello Spettro Autistico nonostante l'eterogeneità dei casi, lo studio di alcuni parametri biologici nei bambini affetti da autismo idiopatico ha suggerito ad alcuni ricercatori la presenza di caratteristiche biologiche comuni che, pur non essendo state validate come veri e propri biomarcatori (in quanto finora non sono stati studiate in un contesto di diagnosi differenziale) hanno un risvolto potenzialmente interessante: infatti si prestano all'ideazione di trattamenti volti a ripristinare la normalizzazione di tali parametri, ossia delle alterazioni biologiche/fenotipiche, nella speranza che possa esserci anche qualche risvolto clinico favorevole. Ma, come si dice a gran voce su questa lista, senza ricerca non si va lontano e anche queste ipotesi, se non sono valutate rigorosamente con gli strumenti della medicina basata sulle evidenze, restano tentativi empirici che potrebbero anche essere mal condotti e che comunque non fanno avanzare né le conoscenze né le speranze di miglioramento Marina Marini Università di Bologna _____ Da: autismo-biologia <[email protected] <mailto:[email protected]> > per conto di Aurelia Gargiulo <[email protected] <mailto:[email protected]> > Inviato: sabato 30 marzo 2019 10:07 A: Autismo Biologia Oggetto: Re: [autismo-biologia] Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism Domanda: gli studi biochimici, genetici, radiologici e psicologici che mostrano tra loro corrispondenza quali-quantitativa potrebbero essere interpretati come la prova che l'autismo non è una patologia a sé ma una sommatoria di disturbi che hanno una base anatomo-fisiopatologica (ciascun disturbo la sua, pochi disturbi associati o associabili, molti di cui non sono ancora emerse le correlazioni convincenti) e quindi non si può prescindere, nello studio di ciascun soggetto autistico, da quelle indagini che documentano la condizione anatomica e funzionale di quel cervello, come la risonanza magnetica funzionale, prima di adire una qualunque condotta terapeutica, fatte salve le terapie sintomatiche da attuare nelle urgenze (tipo comportamenti lesivi) ?? Aurelia Gargiulo. Il giorno lun 25 mar 2019 alle ore 12:38 daniela <[email protected] <mailto:[email protected]> > ha scritto: Su questa lista si é piú volte parlato della via di segnalazione mTOR http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html come possibile target per terapie innovative nel sottogruppo di casi di autismo nei quali vi é una iperattivazione di questa via. Riassumendo: - in un consistente numero di reperti autoptici é stato rilevato un eccesso di sinapsi - in concomitanza con questo dato anatomico é stata rilevata una iperattivazione della via di segnalazione mTOR - é stato generato un modello animale con iperattivazione di mTOR, aumento delle sinapsi cerebrali e comportamento simil autistico - trattando questi animali con un inibitore di mTOR sono regrediti sia l’eccesso di sinapsi che i sintomi simil autistici - nell’uomo si é ottenuto il miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici in un caso di sclerosi tuberosa, condizione nota come mTOROpatia https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4878062/ I quesiti che si pongono alla luce di quanto sopra sono: - l’iperattivazione di mTOR é presente anche in casi di autismo idiopatico? - prima di passare a una sperimentazione di terapia con inibitori siamo sicuri che anche nell’uomo vi sia un rapporta causale tra iperattivazione di mTOR e sintomatologia autistica? In questo filone di ricerca importantissimo, perché potrebbe portare a terapie mirate, si inserisce il lavoro di Rosina E. e colleghi “Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30705255 E’ coautore di questo importante lavoro il Professor Paolo Curatolo, Direttore dell’Unitá di Neuropsichiatria dell’Universitá Tor Vergata e membro del Comitato scientifico ANGSA, che ci ha mandato un ampio resoconto dell’articolo. Eccolo Diversi geni che sono mutati in malattie monogeniche associate ad autismo agiscono come regolatori della sintesi proteica. Quest’ultima è un processo molto importante per la corretta funzione delle sinapsi, ovvero i punti di contatto che si stabiliscono tra i miliardi di neuroni che compongono il nostro cervello. I processi di apprendimento ed il comportamento stesso di un individuo si basano sulla capacità del sistema nervoso di modificare, rinnovare o eliminare le sinapsi. La de-regolazione della sintesi proteica locale, spesso accompagnata da un anomalo rimodellamento del citoscheletro durante lo sviluppo del cervello, comporta un’alterazione della funzionalità sinaptica, contribuendo così all’insorgere di condizioni patologiche denominate “sinaptopatie”, come l’autismo e le disabilità intellettive, per le quali al giorno d’oggi non esistono terapie efficaci. Le cellule del nostro cervello si sviluppano e rispondono ad una moltitudine di eventi durante la vita, grazie alla presenza e modulazione delle proteine, i “mattoni della cellula”. Le cellule comunicano tra loro attivando una cascata di proteine, un processo chiamato “trasduzione del segnale”. Nel cervello, due vie di trasduzione del segnale orchestrate dalle proteine mTOR e MAPK regolano la formazione delle sinapsi e la sintesi proteica locale. Ci sono diversi studi che mostrano la de-regolazione delle vie MAPK ed mTOR in pazienti con autismo. Pertanto è stato ipotizzato che un’aberrante sintesi di proteine a livello delle sinapsi possa contribuire alla patogenesi di autismo e delle disabilità intellettive ad esso associate. In questo lavoro, lo scopo dello studio condotto dal gruppo di ricerca della Prof.ssa Claudia Bagni insieme all’equipe del Prof. Paolo Curatolo (Universita'Roma Tor Vergata), è stato quello di identificare marcatori molecolari in cellule mononucleate isolate da sangue periferico (PBMCs) di 33 bambini con autismo idiopatico (di età compresa tra i 3 e gli 11 anni) e 22 bambini normotipici (di età compresa tra i 6 ed i 17 anni). L’interesse dello studio è stato quello di caratterizzare l’espressione di 17 proteine coinvolte nelle due vie di trasduzione del segnale sopracitate, mTOR e MAPK. Considerata l’eterogeneità della patologia, i bambini con autismo a disposizione sono stati suddivisi in fenotipi clinici al fine di identificare marcatori molecolari in correlazione con la severità di autismo. Nell’analisi globale è stata identificata un aumento dell’espressione di proteine quali rpS6, la forma fosforilata della proteina eIF4E, ERK1-2 e la forma fosforilata della proteina MNK1, suggerendo un aumento di attività di entrambe le vie di trasduzione del segnale, mTOR e MAPK, nella coorte di bambini con autismo idiopatico analizzata rispetto ai bambini normotipici. Inoltre, considerata l'eterogeneità dei fenotipi presenti nel disturbo dello spettro autistico e la variabilità dell'espressione proteica osservata negli individui con autismo analizzati nello studio, è stato ipotizzato che l'espressione proteica possa cambiare in relazione alla severità della malattia. Per studiare questa ipotesi, il profilo molecolare è stato analizzato in base al fenotipo clinico di ciascun bambino con autismo, utilizzando la classificazione ADOS. Sono state identificate quattro proteine che possono discriminare, con elevata accuratezza, la severità della patologia, in particolare rpS6, la forma fosforilata della proteina eIF4E, la forma fosforilata della proteina MNK1 e TSC1. I risultati di questo studio suggeriscono che studiando a livello periferico i livelli di proteine coinvolte nella regolazione della sintesi proteica si possano identificare dei marcatori molecolari che siano di aiuto per futuri studi clinici volti a ripristinare i livelli di trasduzione nell’autismo. Sebbene siano necessari ulteriori studi in coorti che coinvolgano un numero maggiore di bambini, da questo studio si evince che lo screening di proteine coinvolte nelle suddette vie potrebbe essere predittivo per la diagnosi precoce dell'autismo, in particolare in correlazione con la severità. Questo può facilitare in futuro l’identificazione di terapie personalizzate che tengano in considerazione il fenotipo clinico del paziente. -- Prof. Paolo Curatolo Past President, International Child Neurology Association Director, Pediatric Neuroscience Unit "Tor Vergata" University Hospital, Rome, Italy Tel +390620903533 www.paolocuratolo.it <http://www.paolocuratolo.it> _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] <mailto:[email protected]> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected] <mailto:[email protected]> --- Questa e-mail è stata controllata per individuare virus con Avast antivirus. https://www.avast.com/antivirus