Il 6 marzo scorso é stato pubblicato il seguente articolo Whole genome sequencing resource identifies 18 new candidate genes for autism spectrum disorder Ryan K C Yuen et al. Nature Neuroscience 20, 602–611 (2017) doi:10.1038/nn.4524 http://www.nature.com/neuro/journal/v20/n4/full/nn.4524.html#access Questo lavoro presenta i dati dell’intero genoma di 5205 soggetti e, pur nella estrema eterogeneità dei risultati, evidenzia che la maggior parte dei prodotti dei geni a rischio per autismo (nell’articolo si usa l’abbreviazione ASD che sta per Autism Spectrum Disorders) sono connessi in reti metaboliche o di segnalazione che rappresentano potenziali bersagli per azioni farmacologiche. La strada da percorrere é ancora lunga e tutta in salita, ma i dati riscontrati incoraggiano a proseguire anche su questa strada. Ha letto per noi l’articolo Giorgio Lenaz, che ringrazio, e che ci ha mandato il resoconto che segue IL SEQUENZIAMENTO DELL’INTERO GENOMA PORTA ALL’IDENTIFICAZIONE DI 18 NUOVI GENI CANDIDATI PREDISPONENTI AI DISORDINI DELLO SPETTRO AUTISTICO R.K.C. Yuen et al, Nature Neuroscience pubblicato on-line 6 marzo 2017 Nonostante la classificazione unitaria su base diagnostica, i disordini dello spettro autistico (ASD) hanno una enorme varietà eziologica, con oltre 100 varianti genetiche sindromiche e decine di geni predisponenti sia nelle forme sindromiche che in quelle idiopatiche. La predisposizione genetica per ASD può essere differente quasi per ogni singolo individuo affetto: la possibilità di una diagnosi genetica è fondamentale per una diagnosi precoce e per una corretta prognosi necessaria per il giusto trattamento terapeutico e per stabilire il rischio di ricorrenza familiare, oltre a prestabilire per il futuro possibili trattamenti farmacologici. La vasta eterogeneità genetica significa pure che sono necessari approcci meticolosi per catalogare tutti i fattori genetici che concorrono al fenotipo e stabilire come tali fattori interagiscono tra di loro e con fattori non genetici. Per raggiungere questo scopo gli Autori ritengono necessario l’approccio di sequenziare l’intero genoma in migliaia o meglio decine di migliaia di campioni. Ci si aspetta che le varianti genetiche di rischio ancora da scoprire siano relativamente rare, ma che si presentino in molteplici combinazioni; alcune di queste varianti potrebbero risiedere nel 98% di genoma non codificante, quasi inesplorato dai metodi finora più usati di sequenziamento come quello dell’esoma [ricostruzione del DNA codificante da retrotrascrizione degli RNA messaggeri maturi, che non comprendono il DNA non codificante]. L’integrazione dei dati su migliaia di campioni potrà aiutare a comprendere gli argomenti della penetranza, della espressione variabile e degli effetti pleiotropici negli ASD. Il programma MSSNG (da missing, mancante) ha lo scopo di esplorare le informazioni mancanti su ASD tramite il sequenziamento di decine di migliaia di genomi di individui affetti e loro famigliari. Lo studio pubblicato su Nature Neuroscience comprende i primi 5205 genomi sequenziati. Lo studio ha permesso innanzitutto di creare un database in evoluzione con correlazioni genetico-cliniche. Lo studio ha permesso di trovare un notevole numero di mutazioni de novo sia sotto forma di mutazioni di singoli nucleotidi che di inserzioni o delezioni o variazioni del numero di copie del gene. Queste mutazioni colpiscono in gran parte geni già noti per essere associati a ASD, e non solo, ma sono anche correlate a una minore abilità sociale di soggetti portatori, la cui minore abilità sociale non é tale da configurare una diagnosi di spettro autistico. Lo studio ha inoltre permesso di identificare 18 nuovi geni candidati come fattori di rischio per ASD. La scoperta di nuove mutazioni associate a ASD e probabilmente patogene ha ovviamente rilevanza per le implicazioni nel trattamento clinico e nella consulenza genetica per i familiari. In molti casi, come nelle variazioni del numero di copie geniche o nelle anormalità cromosomiche, la scoperta delle mutazioni può incidere sulla priorità nel trattamento clinico precoce. Inoltre la maggior parte dei prodotti dei geni a rischio per ASD sono connessi in reti metaboliche o di segnalazione che rappresentano potenziali bersagli per azioni farmacologiche. La eterogeneità clinica e genetica di ASD infine richiede un’espansione del numero di casi studiati e uno sforzo di collegamento fra studi di diversi gruppi di lavoro. Commento. Lo sviluppo del sistema nervoso centrale dipende dal perfetto funzionamento e dal coordinamento di reti biochimiche di segnalazione tra diversi neuroni di diverse aree cerebrali, in cui l’integrazione dei diversi segnali è assicurata dalla corretta espressione di molteplici geni, che a sua volta dipende dalla struttura di ogni gene e dai processi di regolazione che implicano l’azione di altri geni, variazioni epigenetiche, e possono anche riguardare le porzioni non codificanti del genoma. E’ quindi evidente che alterazioni di diverso tipo su diverse regioni del genoma possono portare a squilibri nell’espressione genica e quindi perturbare la complessa rete biochimica che presiede allo sviluppo delle proprietà cognitive e sociali dell’individuo in accrescimento. Poiché questa rete appare oltremodo complessa e implica interazioni tra decine di prodotti genici diversi, appare evidente che è necessario uno studio completo e totale del genoma, comprendente mutazioni, variazioni del numero di copie, alterazioni cromosomiche, modifiche epigenetiche, sia sulle porzioni codificanti che su quelle non codificanti. Tale studio deve essere esteso a un numero grandissimo (decine di migliaia) di soggetti e controlli, anche perché le alterazioni risultanti sono non solo qualitative ma anche quantitative, dando luogo a una immensa variabilità e eterogeneità genotipica e fenotipica. Per questo motivo solamente studi di sequenziamento dell’intero genoma, se pur di per sé altamente tecnologici e apparentemente poco “creativi”, potranno in futuro dare secondo me una sicura risposta al problema eziologico e patogenetico dell’autismo, con tutte le implicazioni diagnostiche, prognostiche terapeutiche che ne derivano. Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Biologia, Universitá di Bologna Ricordo che in Italia abbiamo laboratori di altissimo livello che studiano la genetica e l’epigenetica dell’autismo. Segnalo in particolare il progetto dell’Università di Bologna descritto a http://www.fondazione-autismo.it/ricerca-scientifica-meccanismi-epigenetici-... per supportare il quale si può’ contribuire fino all’8 maggio prossimo con un SMS al numero 45541 Daniela MC