Sono andati in stampa quasi contemporaneamente due articoli che trattano dell’enzima Na+,K+ ATPasi nell’autismo; uno di essi è stato pubblicato dal nostro gruppo (Bolotta A et al, Autism Res, 2018) e l’altro da un gruppo statunitense (Torres A et al, Mol Gen Metab Rep, 2018). Che cosa è questo enzima dal nome così complesso? Esso trasporta attivamente gli ioni sodio e potassio attraverso la membrana cellulare, regolando la loro concentrazione all’interno della cellula. La funzione di questo enzima è fondamentale per la sopravvivenza e la funzione di TUTTE le cellule e, in particolare, per la trasmissione dell’impulso nervoso, la contrazione muscolare, il mantenimento dell’equilibrio osmotico e acido-base, il metabolismo, ecc. “Trasportare attivamente” significa trasportare con dispendio di ATP, ossia di energia: infatti, si stima che ben i 2/3 dell’energia spesa in condizioni basali vadano ad alimentare l’attività di questo enzima! All’inizio del 2013 abbiamo pubblicato un articolo che riportava che nei globuli rossi dei bambini autistici da noi studiati l’enzima funzionava molto poco. Nonostante l’articolo non sia passato inosservato (più di 70 citazioni sono indice di elevato interesse), nessuno aveva più ripreso questa osservazione, sulla cui interpretazione abbiamo lavorato per diversi anni, giungendo infine a pubblicare l’articolo sopra citato in un giornale molto autorevole. A dispetto degli sforzi profusi, però, non siamo stati ancora in grado di giungere a una precisa causa di tale disfunzione e, in particolare, di trovare un collegamento causa-effetto con l’autismo. In definitiva, imputiamo il malfunzionamento di questo enzima a una più o meno generica alterazione pervasiva dell’equilibrio redox, i cui effetti abbiamo abbondantemente documentato nei globuli rossi. Attenzione: i casi da noi esaminati erano tutti casi in cui non erano state identificate alterazioni genetiche (il che non significa che esse siano assenti). L’altro articolo, quello dei ricercatori statunitensi, riporta un caso di un ragazzo con una mutazione rarissima di una subunità della Na+,K+ ATPasi, che, tra le altre disfunzioni, presenta disturbi dello spettro autistico. Questa storia, a mio parere, ci insegna molte cose. Innanzitutto, ci dice (ma a noi sembra non sia necessario ribadirlo) che anche dove non sia stata riscontrata una precisa alterazione genetica, ossia nell’80% circa dei casi di autismo, vi sono delle alterazioni biologiche/biochimiche, che indicano la presenza di un problema di tipo “organico” (ossia non “psicologico”). Ci dice poi che tali alterazioni, a dispetto dell’ampio ventaglio di background genetici, della grandissima disomogeneità di presentazione clinica, ecc., tendono a essere comuni a tutti i pazienti, suggerendo che abbiano qualcosa a che fare con un meccanismo di base “chiave” del disturbo autistico, anche se l’alterazione non ha apparentemente nulla a che vedere con la tipologia specifica dell’autismo (che è un disturbo essenzialmente comportamentale e secondariamente cognitivo, sensoriale, ecc.). Queste alterazioni, che potremmo chiamare “biomarcatori” se ne fosse dimostrata l’esclusiva presenza nei pazienti ASD, potrebbero anche essere utili per anticipare nel tempo o validare una diagnosi che al momento è effettuata solo su caratteristiche cliniche. Infine, ci dice che le alterazioni biologiche/biochimiche riscontrate possono essere ritrovate in rari o rarissimi pazienti soggetti a disturbi dello spettro autistico (o a volte anche ad altri disturbi neuropsichiatrici o del neurosviluppo) in cui sia stata riscontrata una mutazione genetica /che la stragrande maggioranza dei pazienti autistici NON presenta/. Questo è una situazione ben descritta dalla genetica classica, che definisce “fenocopie” gli individui il cui fenotipo mimica quello di individui con una mutazione genetica. Oltre al caso della mutazione di una subunità della Na+,K+ ATPasi, che si è appena proposto, vi sono altri esempi noti, tra cui le mutazioni che alterano il ciclo dei folati, la transulfurazione e la sintesi delle purine (Howsmon et al., PLoS Comput Biol. 2017). Un altro esempio che vorrei commentare viene da un altro nostro recente studio (Anwar et al, Mol Autism, 2018), che ha dimostrato la presenza, in soggetti autistici non sindromici, di un’alterazione della via catabolica degli amminoacidi ramificati; un gruppo internazionale con una forte presenza italiana ha descritto nel 2016 una rara mutazione dell’enzima SLC7A5 responsabile del mantenimento della corretta concentrazione di tali aminoacidi nel cervello; tale mutazione, allo stato omozigote, determina autismo (Tặrlungeanu et al, Cell, 2016). Allo stato attuale, si può ragionevolmente ipotizzare che lo scarso funzionamento di una proteina o di una via metabolica, pur in assenza di specifiche mutazioni, possa dipendere da alterazioni epigenetiche, dovute a cause che genericamente possiamo definire “ambientali”, sulla natura delle quali stanno accumulandosi molte prove. Se da un lato la cattiva notizia è che tali cause ambientali sono spesso riconducibili a un crescente inquinamento al quale risulta difficile sottrarsi, la buona notizia potrebbe essere che la regolazione epigenetica (a differenza di quella genetica) è potenzialmente reversibile.*Ci serve solo una cosa: ricerca, ricerca, ricerca! * *Marina Marini, Università di Bologna *