La sindrome da mutazione di KMT2C, detta anche sindrome di Kleefstra tipo 2, è stata descritta nel 2017 nell’articolo Koemans TS, Kleefstra T, Chubak MC, Stone MH, Reijnders MRF, de Munnik S, et al. (2017) Functional convergence of histone methyltransferases EHMT1 and KMT2C involved in intellectual disability and autism spectrum disorder. PLoS Genet 13(10): e1006864. https://doi.org/ 10.1371/journal.pgen.1006864 Il nome di Kleefstra tipo 2 è stato dato per differenziare questa dalla sindrome di Kleefstra, con la quale condivide in parte il fenotipo (intellectual disability (ID), autism spectrum disorder (ASD), characteristic facial dysmorphisms, and other variable clinical features) e la base molecolare del disturbo, anche se i geni mutati sono diversi: il gene della Kleefstra 1 è EHMT1 (euchromatin histone methyltransferase 1) sul cromosoma 9 mentre il gene della Kleefstra tipo 2 è KMT2C (lysine MethylTransferase 2C) sul cromosoma 7. Entrambi i geni sono coinvolti nella modificazione della struttura della cromatina mediante metilazione degli istoni e quindi nella regolazione dell’espressione genica. Nell’articolo viene presentata una nuova coorte di 5 pazienti con mutazioni con perdita di funzione in KMT2C. Per chiarire la comune base molecolare della neuropatologia associata con le mutazioni nei geni KMT2C and EHMT1, gli autori hanno caratterizzato il ruolo di trr (trithorax related), ortologo di KMT2C nel sistema nervoso della Drosofila. Similmente a quanto avviene con l’ortologo EHMT1, anche trr è necessario per la memoria a breve termine. Essendo entrambi geni regolatori di molti altri geni, essi possono inserirsi in una rete molecolare che a sua volta condiziona un più largo gruppo di geni correlati ai disturbi dell’autismo e della disabilità intellettiva. Una comprensione più approfondita dei network regolatori associati con questo gruppo di disturbi potrebbe portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. Dall’articolo copio alcuni stralci su cui faccio alcune considerazioni “We did not observe any gross morphological defects in the MB (Mushroom Body) upon trr knockdown (Fig 2I and 2J), and although we cannot rule out a subtle role for trr in MB morphogenesis, this suggests that trr may regulate behaviour and memory through a role in the post-developmental functioning of adult MB neurons” Se il gene agisse solo nella embriogenesi e desse in età prenatale delle alterazioni morfologiche strutturali, non ci sarebbe margine per una terapia causale. Se invece il gene continua ad agire funzionalmente in età adulta, ci potrebbe essere la possibilità di sviluppare una terapia. Al giorno d’oggi la terapia genica non è fantascienza, ma annovera dei successi là dove ci sono processi biologici in atto e non solo esiti di processi verificatisi in epoca embrionale. “Together, the evidence points towards a role for the EHMT and KMT2 families in adult brain plasticity, through active regulation of histone modifications and gene expression” Anche qui si parla di Drosofile adulte e non di embrioni. Infine conclude “Expanding our knowledge of these molecular networks may help to understand pathways underlying ID/ASD that could be exploited in the development of therapies for genetically distinct but clinically related disorders” Tutto questo spero che invogli dei centri di eccellenza, anche Italiani, a fare ricerche su queste condizioni con le risorse umane ed economiche che meritano Daniela Mariani Cerati