Un recente articolo della rivista “Human and Molecular Genetics” torna sul ruolo delle alterazioni mitocondriali nella genesi dell’autismo, tema di cui si é parlato più volte su quest lista http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2017-September/002623.html Ha letto per noi l’articolo il Professor Giorgio Lenaz, che ringrazio anche per gli utili e opportuni richiami di biologia Daniela MC Genetic and clinical evidence of mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder and intellectual disability. Valiente-Pallejà A, Torrell H, Muntané G, Cortés MJ, Martínez-Leal R, Abasolo N, Alonso Y, Vilella E, Martorell L. University of Reus, Spain Hum Mol Genet. 2018 Mar 1;27(5):891-900 Evidenze cliniche e genetiche di disfunzione mitocondriale nei disordini dello spettro autistico e nella disabilità intellettiva. I disordini dello spettro autistico (ASD) e la disabilità intellettiva (ID) sono spesso associati tra di loro. ASD inoltre è spesso associata ad altre patologie come epilessia, anomalie sensoriali, deficit motori, disturbi del sonno, disturbi gastrointestinali, problemi alimentari, sindrome metabolica e alterazioni immunologiche: è interessante notare che molti di questi disturbi sono associati a malattie mitocondriali; queste sono dovute a difetti del DNA mitocondriale o del DNA nucleare e portano ad alterazioni della fosforilazione ossidativa con conseguente danno energetico e disfunzione di vari organi e tessuti. E’ inoltre significativo ricordare che una disfunzione dei mitocondri è stata osservata sia in ASD sia in ID, il che ha suggerito l’esistenza di un sottotipo neurobiologico di ASD [Vedi riassunto di una rassegna sull’argomento alla fine]. Ricordo che i mitocondri rappresentano le centrali energetiche della cellula e sono implicati nella sintesi di ATP usando l’energia della ossidazione delle molecole di origine alimentare (fosforilazione ossidativa); l’ATP a sua volta è utilizzato per fornire energia ai processi di biosintesi delle molecole biologiche endogene, ai meccanismi di trasporto attraverso le membrane, ala contrazione muscolare. Particolare richiesta di ATP hanno i tessuti con più elevata attività metabolica e maggiori richieste funzionali, come il muscolo scheletrico, il cuore e il sistema nervoso centrale. I mitocondri possiedono un particolare DNA (mtDNA) che codifica per 13 proteine essenziali per la fosforilazione ossidativa. Tutte le altre proteine mitocondriali sono sintetizzate su informazione del DNA nucleare e vengono importate nel mitocondrio. Poiché ogni mitocondrio possiede da 2 a 10 copie di mtDNA e ogni cellula possiede centinaia o migliaia di mitocondri, la genetica mitocondriale è particolarmente complessa. Una mutazione si dice eteroplasmica se è presente solo in una certa percentuale di copie del mtDNA presente in una cellula. In genere bisogna superare una soglia di almeno 60% mtDNA con una data mutazione per assistere a un effetto patologico. Inoltre ricordo che il DNA mitocondriale è trasmesso solo dall’oocita (eredità materna). Oltre che in malattie genetiche mitocondriali, il mtDNA è stato implicato in numerose malattie croniche di grande diffusione, come malattie neurodegenerative, obesità e diabete, cancro e nell’invecchiamento fisiologico. Gli autori osservano che, nonostante l’evidenza funzionale di alterazioni mitocondriali in ASD e ID, e nonostante i numerosi studi genetici disponibili sul DNA nucleare, non vi sono osservazioni sulla presenza di eventuali mutazioni del mtDNA. Essendo ASD e ID condizioni con componente genetica multifattoriale, la presenza di mutazioni del mtDNA è ritenuta probabile e degna di studio. Risultati • La frequenza di sintomi clinici tipicamente associati a malattie mitocondriali (stitichezza, edema, convulsioni, alterazioni visive, strabismo, incontinenza degli sfinteri…) è risultata significativamente maggiore nei soggetti ASD e ID che nei controlli. • Il numero di copie di DNA mitocondriale, misurato dal numero di due geni rappresentativi in leucociti mononucleati nei pazienti e nei controlli, era significativamente minore nei pazienti ASD e ID che nei controlli; inoltre il tasso di delezioni del DNA mitocondriale era significativamente maggiore nei soggetti ASD e ID che nei controlli. • Inoltre sono state identificate nei soggetti ASD (nel 28.5%) e ID (nel 30.5%) varianti geniche corrispondenti a mutazioni potenzialmente patogene (mutazioni missenso in geni strutturali o mutazioni dei rRNA e tRNA mitocondriali). Sono stati presi in considerazione solo i soggetti in cui il livello di mutazione era superiore al 60% (tenendo conto che nei soggetti eteroplasmici la soglia per evidenziare un’alterazione biochimica e quindi una patologia è in genere di questa entità) La presenza di un numero significativo di alterazioni del mtDNA (numero di copie, delezioni, mutazioni patogene) in soggetti ASD e ID si aggiunge ai numerosi geni nucleari già noti nella loro associazione all’autismo. Inoltre le alterazioni genetiche mitocondriali suggeriscono che nei soggetti ASD sia presente una diffusa disfunzione mitocondriale. La possibilità di una disfunzione mitocondriale alla base dell’autismo era stata presa in esame in una rassegna di Griffiths e Levy (Columbia University, New York) del 2017. Evidence of Mitochondrial Dysfunction in Autism: Biochemical Links, Genetic-Based Associations, and Non-Energy-Related Mechanisms. Griffiths KK, Levy RJ. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:4314025. doi: 10.1155/2017/4314025. Epub 2017 May 29. Review) Le prime osservazioni a suggerire un’alterazione mitocondriale in ASD sono state nel riscontro di alti livelli di acido lattico nel sangue, un chiaro sintomo di alterazione mitocondriale. In seguito questi dati sono stati confermati e si sono riscontrate frequenti alterazioni dei complessi enzimatici della catena respiratoria in tessuti e cellule (leucociti) di soggetti autistici. In studi su reperti autoptici su aree cerebrali sono pure state riscontrate significative e frequenti alterazioni dei complessi respiratori, associate a segni di danno da stress ossidativo. Inoltre studi in vivo con risonanza magnetica del fosforo (che permettono di indagare quantitativamente metaboliti del metabolismo energetico mitocondriale) hanno rivelato importanti diminuzioni dei metaboliti marcatori dei livelli energetici. Inoltre anche questi Autori puntualizzano che nei soggetti ASD vi è una maggiore frequenza di alterazioni e mutazioni del DNA mitocondriale nei confronti dei controlli. In aggiunta, gli Autori riferiscono casi in cui alterazioni di geni nucleari per proteine mitocondriali sono state riscontrate in soggetti autistici: queste alterazioni riguardano in prevalenza i Complessi I e III della catena respiratoria. Gli Autori, pur affermando che una coesistenza di malattie mitocondriali e autismo è sicuramente provata, mettono in guardia sulla interpretazione dei dati, poiché le alterazioni mitocondriali potrebbero essere secondarie ad altre alterazioni proprie dell’autismo. I mitocondri, oltre che nella conservazione dell’energia, sono implicati nella produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), nei processi di segnalazione del Calcio e nella morte cellulare per apoptosi. Tutti e tre questi effetti sono stati presi in considerazione come cause possibili di ASD. L’evidenza di alterazioni metaboliche a carico dei mitocondri potrebbe suggerire l’impiego di terapie volte a correggere i difetti metabolici. Sono stati compiuti alcuni studi con supplementi dietetici del tipo impiegato per le malattie mitocondriali: tuttavia questi integratori hanno poco effetto sulle stesse malattie mitocondriali. Più promettenti sono risultati alcuni studi con l’impiego di antiossidanti, ma sono necessari studi più approfonditi. Giorgio Lenaz