Il 22 gennaio 2023 ho riportato un articolo nel quale si esponevano, per le condizioni di aploinsufficienza, tra le quali molti disturbi del neurosviluppo, le premesse biologiche per una terapia radicale mediante l’aumento del prodotto del gene non funzionante. Stefano Gustincic, Responsabile dell’unità non-codingRNAs andRNA-based therapeutics e Direttore C3G dell’Istituto italiano di tecnologia – IIT, nella sua relazione dal titolo “DAL LABORATORIO ALLA PERSONA CON MALATTIA RARA “ file:///C:/Users/Acer/Programma_Malattie%20Rare_15_06.pdf ha mostrato come questo principio teorico sia vicino ad una applicazione terapeutica non per una, ma per tutte le malattie da aploinsufficienza che, al momento attuale, risultano essere più di 400. La sua relazione è in rete al link https://www.youtube.com/watch?v=w9ilBnoBKxg La sua ricerca riguarda le molecole di RNA, che permettono di modificare l’espressione genica a qualsiasi livello: aumentando la trascrizione, diminuendo la trascrizione, inibendo l’espressione o aumentandola o modificando la sequenza coinvolta in una determinata malattia Gustincic sta realizzando una piattaforma applicabile alle 400 malattie rare, tra loro molto diverse, ma accomunate dall’avere come unica causa l’aploinsufficienza di una sola coppia di geni. In questa piattaforma si passa dalla diagnostica alla terapia con RNA personalizzata anche per un solo paziente. Le nuove tecnologie, in particolare l’intelligenza artificiale, permettono di velocizzare la ricerca e di avvicinarla ad applicazioni cliniche. Per arrivare a questo Gustincic collabora con diversi ospedali, tra cui il Gaslini di Genova. Faccio presente che una auspicabile terapia causale come quella di cui si è parlato potrebbe migliorare la totalità dei sintomi di una condizione patologica, nel caso dell’autismo l’autismo stesso e le condizioni co-occorrenti (ADHD, ansia, disturbo ossessivo compulsivo, epilessia ecc) a differenza dei farmaci sintomatici che spesso migliorano un sintomo e ne peggiorano un altro. Per arrivare a questa meta, che non sembra tanto lontana, bisogna favorire la collaborazione tra ricercatori, medici e famiglie e contrastare lo scetticismo nei confronti di un approccio biomedico e non solo abilitativo Daniela Mariani Cerati Il 2023-01-22 17:58 daniela ha scritto:
Abbiamo parlato più volte su questa lista di autismo causato dalla mutazione di un singolo gene
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-October/004744.html
Di queste mutazioni ne sono state descritte più di 100 e il numero continua ad aumentare, come abbiamo visto nel recente messaggio del 13 gennaio scorso
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-January/004800.html
In questi casi ci possiamo trovare nella condizione di aploinsufficienza, qualora la mutazione riguardi un gene codificante e comporti la perdita di funzione del gene mutato. La perdita di funzione ha come conseguenza una riduzione di quantità della molecola codificata da quel gene , solitamente una proteina, che non sarebbe più sufficiente a garantire le mansioni che la proteina deve svolgere e quindi si ha la manifestazione fenotipica.
Nell’articolo
Espinoza S, Bon C, Valentini P, Pierattini B, Matey AT, Damiani D, Pulcrano S, Sanges R, Persichetti F, Takahashi H, Carninci P, Santoro C, Cotella D, Gustincich S. SINEUPs: a novel toolbox for RNA therapeutics. Essays Biochem. 2021 Oct 27;65(4):775-789. doi: 10.1042/EBC20200114. PMID: 34623427; PMCID: PMC8564737.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8564737/
gli autori prospettano una possibile terapia delle condizioni di aploinsufficienza mediante la stimolazione del gene sano a sintetizzare una maggiore quantità di proteina. Qualora, partendo dal 50%, si arrivasse al cento per cento, si arriverebbe alla normale quantità della proteina codificata da quella coppia di geni e, teoricamente, alla normalizzazione del fenotipo. Gli autori descrivono una nuova classe di RNA non codificante (SINEUPs) che aumenta selettivamente la traslazione di un mRNA bersaglio e la sua potenziale applicazione in malattie dove un aumento fisiologico dell’espressione di una proteina endogena puo’ essere terapeutico.
Questo approccio terapeutico andrebbe alla radice del disturbo e potrebbe dare un miglioramento radicale, teoricamente la normalizzazione del fenotipo.
Sembra fantascienza, ma ricordo che sembrava fantascienza, solo qualche decennio fa, anche la possibilità di fare trapianti d’organo, cosa oggi possibile dopo che la ricerca ha portato alla comprensione dei meccanismi del rigetto.
Nell’articolo citato non si parla di autismo, ma ciò che si dice delle condizioni di aploinsufficienza è valido per tutte le condizioni nelle quali la mutazione di un singolo gene codificante comporta la riduzione della quantità della molecola codificata
Haploinsufficiencies are a wide spectrum of diseases (several hundreds) where the protein product of both alleles is required to ensure the normal phenotype, but one allele is inactive due to hereditary or germline mutations leading to lower expression of a functional protein. They are heterogeneous (each of them involving a different gene) and rare (they occur in a very limited number of patients), limiting drug development by the private sector. Importantly, recent data have shown that the overexpression of some of these target genes can be detrimental, phenocopying the disease or leading to life-threatening side-effects [85]. These worrisome results strongly support the need for new technologies able to restore the expression of the gene of interest in a physiological range. In these circumstances, SINEUP technology modestly increases protein expression of about 1.5–3-fold, thus restoring physiological levels in case of haploinsufficiency disorders while virtually limiting or eliminating any toxicity elicited by uncontrolled overexpression.
Daniela Mariani Cerati