Oltre al gruppo bolognese, altri gruppi di ricerca stanno studiando i mitocondri per trovare caratteristiche submicroscopiche che in un futuro non lontano potrebbero portare a terapie innovative Un articolo di Wallace, recentemente pubblicato su JAMA Psychiatry, é stato letto e ritenuto interessante da esperti del calibro di Giorgio Lenaz che dice “Aggiunge mutazioni del DNA mitocondriale al bagaglio di mutazioni già note del DNA nucleare oltre a considerare gli aplogruppi del DNA mitocondriale come fattori predisponenti” Panorama ne ha fatto un dettagliato resoconto divulgativo. Eccolo Panorama del 28-08-2017 Autismo: la chiave del rischio e' nei mitocondri Le cause della predisposizione alla malattia vanno ricercate nel DNA delle centrali energetiche delle nostre cellule. USA. Le minuscole strutture che all'interno delle nostre cellule assicurano la produzione di energia che le alimenta, potrebbero avere un ruolo di primo piano nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico. In particolare mutazioni nel DNA dei mitocondri, che hanno avuto origine durante le antiche migrazioni umane, potrebbero in qualche modo predisporre a sviluppare malattie come l'autismo. Lo sostiene un nuovo studio, che appare su JAMA Psychiatry, condotto da un team di ricercatori del Children's Hospital di Philadelphia. Dentro la cellula. Douglas Wallace e colleghi hanno condotto uno studio di coorte su dati genetici di 1.624 pazienti e 2.417 genitori e fratelli sani, che rappresentano 933 famiglie nell'Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). I mitocondri hanno un proprio DNA, distinto dal DNA nucleare custodito all'interno del nucleo cellulare. Il DNA mitocondriale codifica per i geni essenziali che governano la produzione di energia cellulare e questi geni scambiano segnali biologici con il DNA cellulare per influenzare la nostra fisiologia e la nostra salute generale. Eredità preistorica. Lo studio ha analizzato le varianti funzionali a singolo nucleotide, cioè i cambiamenti di una sola base del DNA mitocondriale, che caratterizzano gli aplogruppi mitocondriali. Gli aplogruppi sono insiemi di mutazioni del DNA mitocondriale che riflettono le antiche migrazioni dei primi umani avvenute durante la preistoria. Quello che Wallace e colleghi hanno scoperto con le loro analisi è che le persone con aplogruppi europei I, J, K, T e U, che rappresentano il 55% della popolazione europea totale, avevano un rischio significativamente più alto di disturbi dello spettro autistico rispetto al più comune aplogruppo europeo HHV. Anche gli aplogruppi asiatici e nativi americani A e M presentavano un maggior rischio. Ma perché l'appartenenza a un aplogruppo dovrebbe predisporre all'autismo più dell'appartenenza a un altro? Ogni aplogruppo si è adattato attraverso l'evoluzione a specifici ambienti regionali. Le successive migrazioni, i cambiamenti nella dieta e altre influenze ambientali possono aver creato una mancata corrispondenza tra la fisiologia di un particolare lignaggio del DNA mitocondriale e l'ambiente nel quale l'individuo si trova a vivere, con conseguente predisposizione all'autismo. Cervello senza energia. Altri fattori genetici, relativi al DNA cellulare o caratteristiche ambientali possono ulteriormente ridurre la produzione individuale di energia fino a un livello in cui questa non sia più sufficiente a sostenere un normale sviluppo cerebrale, dando così luogo alla malattia. Il cervello è infatti molto vulnerabile anche alla minima carenza energetica. Precedenti studi condotti da Wallace avevano già osservato che una disfunzione mitocondriale può turbare il delicato equilibrio tra inibizione ed eccitazione nell'attività cerebrale, un fattore importante nei disturbi dello spettro autistico e in altre malattie neuropsichiatriche. La tendenza straordinaria dell'autismo a presentarsi più frequentemente nei maschi rispetto alle femmine può riflettere un'altra peculiarità della genetica mitocondriale, ha aggiunto Wallace. I maschi infatti hanno il quadruplo delle probabilità di soffrire di cecità dovuta a una ben nota malattia legata al DNA mitocondriale, la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON). Il rischio più basso di cecità nelle femmine può derivare da effetti estrogenici nei mitocondri che aumentano l'attività antiossidante benefica. Nuove terapie? Non è la prima volta che gli scienziati fanno un collegamento tra mitocondri e autismo. Uno studio pubblicato a ottobre del 2016 su PLOS Genetics, per esempio, evidenziava la presena di molte mutazioni nel DNA mitocondriale dei pazienti affetti da disturbi dello spettro autistico. Le scoperte della sua ricerca, secondo Wallace, possono suggerire potenziali approcci alternativi per la terapia dell'autismo. "C'è crescente interesse nello sviluppo di cure metaboliche per note malattie legate al DNA mitocondriale come la neuropatia di Leber. Se i disturbi dello spettro autistico hanno una simile eziologia, allora questi stessi approcci terapeutici potrebbero rivelarsi utili". di Marta Buonadonna Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28832883 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28614546 -------------------------- Messaggio originale --------------------------- Oggetto: Re: [autismo-biologia] disfunzioni dei mitocondri nei bambini con autismo Da: [email protected] Data: Dom, 19 Marzo 2017 7:07 pm A: "Autismo Biologia" <[email protected]> -------------------------------------------------------------------------- Anche all'Istituto delle Scienze neurologiche di Bologna si studiano i rapporti tra autismo e disfunzioni miticondriali, proseguendo nel filone di ricerca dell'articolo di cui abbiamo parlato nel 2014. Ha parlato di questo tema al convegno del 14 marzo scorso Valerio Carelli. Ascoltiamo la sua relazione https://www.youtube.com/watch?v=DGuPhPcIcU8&feature=youtu.be Daniela MC
Segnalo l’articolo E. Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics and Impaired Immune Response in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133 (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545 Prima di passare all’esame del contenuto di detto articolo vorrei fare alcune considerazioni. La scoperta di alterazioni biochimiche è la premessa indispensabile per arrivare, si spera in un futuro non lontano, a terapie biologiche che agiscano in profondità, colpendo il cuore della disfunzione che sta alla base dell’autismo. L’articolo è stato pubblicato sulla più importante rivista di Pediatria e non su una rivista di nicchia, a significare che finalmente i pediatri hanno capito che l’autismo è una condizione di cui si devono occupare in prima persona. Lo studio è frutto di ricerche così raffinate che non basta la laurea in medicina per comprenderle e pertanto ho chiesto aiuto a Cecilia Giulivi, docente al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e principale autrice dell’articolo. Con grande disponibilità e tempestività Cecilia ha mandato la traduzione dell’abstract e del comunicato stampa. Ringrazio di cuore Cecilia a nome degli iscritti alla lista e copio i suoi preziosi contributi Daniela MC
E. Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics and Impaired Immune Response in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133 (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545 Abstract Nonostante il ruolo emergente dei mitocondri nell’ambito dell’immunita’, il legame tra bioenergetica e risposta immunitaria nell’autismo non e’ stato ancora esplorato. La funzione mitocondriale e la risposta ossidativa indotta dal forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) sono stati valutati in granulociti di bambini affetti da autismo con un indice di gravita’ uguale o superiore a 7 (n = 10), e in bambini a sviluppo tipico, della stessa eta’, sesso e razza (n = 10). La capacita’ di forforilazione ossidativa era 3 volte inferiore in granulociti di bambini affetti da autismo rispetto a quella di bambini a sviluppo tipico, con deficit multipli e interessanti uno o piu’ complessi della catena respiratoria. Un aumentato stress ossidativo e’ stato evidenziato in cellule di bambini affetti da autismo, con una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriali (1.6 volte), e aumento del numero di copie (1.5 volte) e di delezioni del DNA mitocondriale. La disfunzione mitocondriale in bambini affetti da autismo era accompagnata da una diminuzione (26% rispetto a bambini a sviluppo tipico) della risposta ossidativa derivante da una diminuita attivita’ dell’enzima NADPH ossidasi e da una diminuzione (45% rispetto a bambini a sviluppo tipico) dell’espressione genica di un fattore di trascrizione coinvolto nella risposta antiossidante, il fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato. Poiché la maggioranza dei granulociti di bambini affetti da autismo ha dimostrato difetti nella fosforilazione ossidativa, nella risposta immunitaria e nelle difese antiossidanti, i nostri risultati supportano il concetto che l’immunita’ e la risposta allo stress ossidativo potrebbero essere entrambi regolati da funzioni mitocondriali basilari come parte di una rete metabolica integrata. Comunicato stampa I bambini affetti da autismo sono deficitari in un tipo di cellula appartenente al sistema immunitario, che protegge l’organismo dalle infezioni. Chiamati granulociti, queste cellule hanno dimostrato un terzo della capacita’ a combattere le infezioni e a proteggere l’organismo da “invasioni” esterne in confronto all’attivita’ elicitata dalle stesse cellule di bambini a sviluppo tipico. Queste cellule, che circolano nel flusso sanguigno, sono meno efficaci nell’attuare la risposta ossidativa immunitaria a causa di una disfunzione dei propri mitocondri, microscopici organuli cellulari atti a produrre energia. Questo studio e’ stato pubblicato sulla rivista Pediatrics. “I granulociti combattono gli agenti patogeni, come i batteri e i virus, producendo ossidanti altamente reattivi, sostanze chimiche estremamente tossiche che eliminano i microorganismi. I nostri risultati mostrano che in bambini affetti da autismo grave la risposta immunitaria attuata dai granulociti si e’ dimostrata minore e piu’ lenta”, ha detto Eleonora Napoli, primo autore dello studio e ricercatrice al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis. “In altre parole, i granulociti producevano una minore quantita’ di ossidanti e lo facevano in un tempo piu’ lungo”. I ricercatori hanno anche dimostrato che i mitocondri di granulociti di bambini affetti da autismo consumano molto meno ossigeno di quelli di bambini a sviluppo tipico, un altro segno di diminuita funzione mitocondriale. I mitocondri sono la principale fonte intracellulare di radicali liberi, specie dell’ossigeno molto reattive che possono danneggiare strutture cellulari e DNA. Normalmente, in condizioni fisiologiche, le cellule possono riparare il danno ossidativo. Al contrario, in bambini affetti da autismo le cellule producevano una quantita’ maggiore di radicali liberi e si sono dimostrate meno capaci di riparare i danni da stress ossidativo. Il livello di radicali liberi nel sangue di bambini affetti da autismo era 1 volta e mezzo maggiore di quello di bambini non affetti. Lo studio e’ stato condotto utilizzando il sangue di bambini appartenenti allo studio “Childhood Risk of Autism and the Environment (CHARGE)” e ha interessato 10 bambini affetti da autismo grave di eta’ compresa tra i 2 e i 5 anni, e 10 bambini a sviluppo tipico della stessa eta’, sesso e razza. In un precedente studio, lo stesso gruppo di ricercatori ha evidenziato una diminuita funzione mitocondriale in un altro tipo di cellula sanguigna, i linfociti. “La risposta che abbiamo riscontrato nei granulociti mima i risultati da noi precedentemente ottenuti con linfociti di bambini affetti da autismo grave, sottolineando il legame tra metabolismo energetico e risposta allo stress ossidativo”, ha detto Cecilia Giulivi, professoressa al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e principale autrice dell’articolo. “I nostri risultati inoltre suggeriscono che la risposta immunitaria sembrerebbe essere modulata da un fattore nucleare chiamato NRF2, che controlla la risposta antiossidante a fattori ambientali, e potrebbe contenere degli indizi sul legame tra genetica e ambiente nell’autismo”, sostiene la Giulivi. Altri autori dello studio sono Sarah Wong e Irva Hertz-Picciotto, sempre di UC Davis. Lo studio e’ stato sovvenzionato dalla Fondazione Simons per la Ricerca sull’Autismo (SFARI) e dall’Istituto Nazionale delle Scienze per la Salute Ambientale. All’Istituto MIND di UC Davis, scienziati famosi nel mondo sono coinvolti nella ricerca collaborativa e interdisciplinare per trovare le cause e sviluppare trattamenti e cure per l’autismo, la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la sindrome dell’X fragile, la sindrome da delezione 22q11.2, la sindrome di Down e altri disturbi dello sviluppo neurologico. Per maggiori informazioni si prega di visitare mindinstitute.ucdavis.edu._______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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