Negli Stati Uniti un gruppo di ricerca multicentrico si sta occupando di come migliorare la metodologia della sperimentazione clinica sui disturbi dello spettro autistico (ASD). Qualche mese fa ABCT-CT ( Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials) aveva pubblicato un lavoro sul controllo della metodologia per ottenere risultati riproducibili negli studi multicentrici (doi: 10.3389/fnint.2019.00071). Ora ABCT-CT, come aveva preannunciato, utilizza la metodologia proposta per definire i parametri secondo i quali alcuni Biomarkers possono essere ritenuti validi nello studio di sindromi collegate a ASD. Molto importante il fatto che uno di questi biomarkers sia il primo biomarker per malattie del neurosviluppo e psichiatriche (!) mai accettato da FDA. Il fine ultimo di questi studi, destinati a continuare, non è ottenere nuove terapie, ma indicare i parametri minimi e fondamentali perché uno studio possa portare a risultati obiettivi, credibili e riproducibili, in campo diagnostico, terapeutico o prognostico. Allo stesso tempo aiuteranno a non disperdere energie preziose in sperimentazioni di scarso o dubbio valore che portano scarsi o nulli progressi nella conoscenza e nella terapia dell’ASD e grandi illusioni.. Il 9 aprile scorso il gruppo ha pubblicato l’articolo The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials (ABC-CT): Scientific Context, Study Design, and Progress Toward Biomarker Qualification James C. McPartland1* Front. Integr. Neurosci published: 09 April 2020 doi: 10.3389/fnint.2020.00016 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnint.2020.00016/full Naturalmente speriamo di leggere al più presto risultati di sperimentazioni fatte con questo metodo così rigoroso e, in caso di sperimentazioni ad esito positivo, di avere a disposizione nuove risorse terapeutiche, di cui c’è un disperato bisogno nel campo dell’autismo. Un amico farmacologo che ha molto apprezzato l’articolo me ne ha mandato il resoconto che segue Daniela MC Lo scopo è studiare una batteria di indici EEG e eye-tracking (ET) come candidati quali biomarkers in ASD Sono arruolati 280 ASD e 119 normali di 6-11 anni Criterio di esclusione è la presenza di sindromi genetiche note o patologie neurologiche supposte essere causalmente correlate a ASD o disordini metabolici, o disfunzioni mitocondriali IQ tra 60 e 150 valutato con Differential Ability Scales (DAS) – Data la possibilità di significativi cambiamenti nello sviluppo tra 6 e 11 anni, per la analisi statistica si sono considerate sia l’età cronologica che il livello di sviluppo (developmental) Fenotipizzazione approfondita Una ampia batteria di fenotipizzazione ha prodotto una caratterizzazione rigorosa, includendo osservazione, interviste e prospettive multiple ( es del clinico e del caregiver). La caratterizzazione si è affidata a strumenti definibili come “gold standard”: DSM-5 diagnosis of ASD based on the Autism Diagnostic Observation Schedule (Lord et al., 2012b) the Autism Diagnostic Interview-Revised (Rutter et al., 2003). Valutazioni da parte del clinico comprendevano: DAS, 2nd Edition (Elliott, 2007), Vineland Adaptive Behavior Scales, 3rd Edition (Sparrow et al., 2016). I questionari per i caregivers includevano Aberrant Behavior Checklist (Aman et al., 1985), Autism Impact Measure (Kanne et al., 2014), Pervasive Developmental Disorder Behavior Inventory (Cohen and Sudhalter, 2005), Social Responsiveness Scale, 2nd Edition (Constantino and Gruber, 2012). Per la valutazione clinica è stato usato il Clinical Global Impression Scale (Guy, 1976) perché spesso utilizzato per misurare gli effetti di studi con trattamenti farmacologici In fine, gli interventi e i farmaci utilizzati prima e durante il corso dello studio sono stati accuratamente registrati. Lo studio è quindi stato condotto in modo da valutare i biomarkers nel contesto di quelle che sono considerate le migliori pratiche in termini di valutazione clinica. Sono stati utilizzati biomarker ben studiati per misurare la comunicazione sociale o processi correlati, che fossero utilizzabili in ragazzini ASD in un ampio ambito di funzionamento e che potessero essere poi adattati all’impiego in studi clinici (CIOÈ SIANO ADATTABILI A GESTIRE MOLTI CASI). Molto importante che siano biomarkers già stati studiati in ricerche precedenti e abbiano dimostrato un forte potenziale nel distinguere tra ragazzini con ASD e normali o correlino con le caratteristiche cliniche. Replicabilità Lo studio ABC-CT ha coordinato il disegno e la analisi con altre reti impegnate nello studio di biomarkers per studi su ASD Per molti dei biomarkers valutati, (N170 ERP, ET static scenes, ET biological motion, ET PLR), i parametri di acquisizione sono stati armonizzati con European Autism Interventions Multicenter Study for Developing New Medications project (EU-AIMS) (Loth et al., 2014, 2017) per permettere la replica in campioni separati e inoltre lo studio Janssen Autism Knowledge Engine (JAKE) (Ness et al., 2017) ha utilizzato sistemi concettualmente analoghi Per il rigore metodologico vedere lavoro precedente (Biomarker Acquisition and Quality Control for Multi-Site Studies: The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials. Sara Jane Webb) Direzioni future Il primo soggetto dello studio è stato arruolato in ottobre 2016, e la raccolta di dati terminata in maggio 2019 e si pensa di diffondere i dati in primavera 2020 (NON C’ERA ANCORA COVID) Nella analisi ad-interim svolta in aprile 2018 il biomarker N170 si è dimostrato molto robusto in termini di una acquisizione affidabile e valida dei dati e nell’ambito della prevista differenza tra gruppi. Su questa base è stata mandata una lettera di intenti (LOI) per la latenza N170 latency a “facce umane” al FDA’s Center for Drug Evaluation and Research Biomarker Qualification Program (BQP) Il contesto d’uso proposto è stato quello di identificare un sottogruppo biologicamente omogeneo in ASD, allo scopo di migliorare gli studi clinici diminuendo la eterogeneità associata a ASD. In maggio 2019, questo indice è stato accettato nel Biomarker Qualification Program2, facendone una milestone nel campo come il primo biomarker per un disordine dello sviluppo neurologico o in una condizione psichiatrica accettato da BQP In ottobre 2019, è stata inviata una seconda LOI per il biomrker ET biomarker, come indice oculomotorio di orientarsi verso una faccia umana. Lo studio longitudinale fornisce informazioni sulla affidabilità di test-retest e stabilità del quadro di sviluppo per un periodo di tempo considerato comparabile a quello di uno studio clinico. La ricerca futura dovrà studiare la affidabilità di questi test su un periodo più lungo Poiché è stato uno studio “naturalistico” (CIOÈ PRATICAMENTE OSSERVAZIONALE/ NON INTERVENTISTICO) senza un trattamento attivo, il cambiamento clinico nei sei mesi dello studio è molto limitato e questo impedisce di definire la sensibilità dei biomarkers a eventuali cambiamenti E’ importante riconoscere che la generalizzabilità ad altre popolazioni dei risultati ottenuti da ABC-CT non è ancora stata stabilita, anche se le ricerche in corso danno una forte evidenza della potenziale utilità di questi biomarkers in altre coorti (es ragazzi più giovani o più anziani e adulti, o in soggetti con IQ < 60) Conclusioni Ci stiamo muovendo più vicini a una realtà scientifica nella quale la ricerca clinica potrà fare affidamento su misure biologiche e obiettive e sensibili per sostenere gli strumenti clinici sui quali noi ora facciamo affidamento. ABC-CT cerca di provvedere le basi sulle quali nuovi trattamenti per ASD potranno essere valutati in modo rigoroso e che, alla fine, potranno portare metodi più efficaci per diagnosi e trattamento di ASD.