L’11 settembre scorso abbiamo parlato della mutazione del gene KMT2C https://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-September/005053.html La sindrome risultante dalla mutazione del gene KMT2C veniva chiamata sindrome di Kleefstra tipo 2 dal nome della ricercatrice olandese Tjitske Kleefstra, che già aveva descritto la sindrome da mutazione del gene EHMT1, denominata sindrome di Kleefstra tipo 1 Ora è uscito un lavoro importante al quale hanno contribuito anche tre ricercatrici italiane (Elena Bacchelli, Elena Maestrini e Paola Visconti) che presenta le caratteristiche cliniche e molecolari di 98 casi di mutazione o delezione di KMT2C. Rots D, Choufani S, Faundes V, Dingemans AJM, Joss S, Foulds N, Jones EA, Stewart S, Vasudevan P, Dabir T, Park SM, Jewell R, Brown N, Pais L, Jacquemont S, Jizi K, Ravenswaaij-Arts CMAV, Kroes HY, Stumpel CTRM, Ockeloen CW, Diets IJ, Nizon M, Vincent M, Cogné B, Besnard T, Kambouris M, Anderson E, Zackai EH, McDougall C, Donoghue S, O'Donnell-Luria A, Valivullah Z, O'Leary M, Srivastava S, Byers H, Leslie N, Mazzola S, Tiller GE, Vera M, Shen JJ, Boles R, Jain V, Brischoux-Boucher E, Kinning E, Simpson BN, Giltay JC, Harris J, Keren B, Guimier A, Marijon P, Vries BBA, Motter CS, Mendelsohn BA, Coffino S, Gerkes EH, Afenjar A, Visconti P, Bacchelli E, Maestrini E, Delahaye-Duriez A, Gooch C, Hendriks Y, Adams H, Thauvin-Robinet C, Josephi-Taylor S, Bertoli M, Parker MJ, Rutten JW, Caluseriu O, Vernon HJ, Kaziyev J, Zhu J, Kremen J, Frazier Z, Osika H, Breault D, Nair S, Lewis SME, Ceroni F, Viggiano M, Posar A, Brittain H, Giovanna T, Giulia G, Quteineh L, Ha-Vinh Leuchter R, Zonneveld-Huijssoon E, Mellado C, Marey I, Coudert A, Aracena Alvarez MI, Kennis MGP, Bouman A, Roifman M, Amorós Rodríguez MI, Ortigoza-Escobar JD, Vernimmen V, Sinnema M, Pfundt R, Brunner HG, Vissers LELM, Kleefstra T, Weksberg R, Banka S. Pathogenic variants in KMT2C result in a neurodevelopmental disorder distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes. Am J Hum Genet. 2024 Jul 9:S0002-9297(24)00215-5. doi: 10.1016/j.ajhg.2024.06.009. Epub ahead of print. PMID: 39013459. E’ uno studio importante perchè stabilisce che le varianti in KMT2C danno luogo ad una sindrome distinta dalla Kleefstra e dalla Kabuki, che è anche caratterizzata dal un profilo di metilazione specifico, diverso da quello della altre sindromi. Per quanto riguarda la comprensione del meccanismo molecolare con cui le varianti in KMT2C determinano la sindrome e la creazione di specifici modelli cellulari, ci sta lavorando Siddharth Banka, che collabora con la Kleefstra ma che ha il suo gruppo indipendente a Manchester e che sta già facendo dei modelli cellulari per lo studio delle varianti. La grande maggioranza dei casi sono de novo, ossia non ereditati dai genitori. Come per altre sindromi, non c’è perfetta corrispondenza tra genotipo e fenotipo. Queste alcune caratteristiche cliniche: il 45% sono femmine I problemi di neurosviluppo costituiscono la caratteristica più comune . Un ritardo del linguaggio viene riportato nell’80% degli individui, e il 15% sviluppa mutismo in qualche momento della vita. Una regressione dello sviluppo è riportata in sei individui, una disabilità intellettiva viene riportata nell’86% degli individui, con una metà classificata come moderata o severa, mentre il 14% ha abilità cognitive nella norma, anche questo 14% con varianti de novo. Alcuni casi sono giunti alla diagnosi per problematiche diverse dal neurosviluppo ( bassa statura, convulsioni) Problemi comportamentali e psichiatrici sono riportati in molti individui: spettro autistico nel 79% e ADHD nel 61%; aggressività (auto e etero) nel 18% e comportamento ossessivo-compulsivo nel 15%. La complessità e l’eterogeneità del fenotipo costituiscono una sfida nell’interpretazione della fisiopatologia dei disturbi del neurosviluppo. In ogni caso la caratterizzazione clinica e molecolare di un sottogruppo definito non più dai soli sintomi, ma dalla mutazione di un singolo gene è una premessa per arrivare ad approcci terapeutici personalizzati. Daniela Mariani Cerati