Gentili componenti della lista, vi inoltro il link della Repubblica che parla dell’articolo in questione https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2018/10/23/news/il_piu_a... per vostri commenti. Nel messaggio precedente vi parlavo dei Big Data; 37.269 individui non sono pochi, ma ancora non sono Big Data. Pensate cosa si potrebbe fare con un milione di individui… Ecco il link all’articolo https://eventpilot.us/web/page.php?page=IntHtml <https://eventpilot.us/web/page.php?page=IntHtml&project=ASHG18&id=180122632> &project=ASHG18&id=180122632 dove troverete questo abstract: The genetic architecture of autism spectrum disorders (ASDs) involves the interplay of common and rare variation, with hundreds of genes conferring risk to the disorder. Both identifying the genes associated with ASD and understanding their effects in the context of ASD’s heterogeneous phenotypic presentation have been longstanding goals. Previous studies focused almost exclusively on de novo (newly arising) variation for gene discovery, ignoring all other sources of variation. Here, we present the largest exome sequencing study in ASD to date, with 37,269 samples from 31 sampling sources across large sequencing studies supported by SFARI, NHGRI, and NIMH. Using a Bayesian framework that incorporates de novo and case-control variation and leverages gene and regional constraint, we discover 26 genome-wide significant genes and 102 genes (FDR<0.1) associated with ASD. Thirteen of the 102 genes overlap 12 large recurrent copy number variants, indicating these genes may contribute to the autism associations in 1p36.3, 2p15, 2q37.3, 11q13, 15q11.2, 15q24, and 16p11.2 (see related abstract by Collins et al.). The 102 genes are also enriched in both gene expression regulators expressed primarily during prenatal/fetal period and neuronal communication genes expressed during later postnatal development. Meta-analyzing our results with published de novo variants from 5264 intellectual disability / developmental delay (ID/DD) trios indicates that 47 of the 102 ASD-associated genes are more strongly associated with ID/DD than ASD, as evidenced by a higher rate of de novo variants in ascertained ID/DD individuals than ASD individuals. Of the remaining 55 genes discovered, 52 are preferential towards ASD, and 3 are equally associated with both. We demonstrate that comorbid ASD-ID/DD genes are markedly different from ASD-preferential genes in terms of the degree of negative selection, phenotypic presentation, and expression from single-cell RNA sequencing in 531 cell-types. ASD patients with variants in comorbid ASD-ID/DD genes on average walk 2.6 months later (P=6e-4) and have an IQ 11.7 point lower (P=5e-04) than those patients with a variant in ASD-preferential genes. Our data constitute the most comprehensive description of the genetic and phenotypic architecture of ASD to date and differentiating ASD from ASD-ID/DD genes lends evidence that different biological processes underlie ASD-associated genes and the phenotypic presentation of ASD probands. Saluti AM Da: [email protected] <[email protected]> Inviato: mercoledì 10 ottobre 2018 22:35 A: 'Autismo Biologia' <[email protected]> Oggetto: R: [autismo-biologia] biologia dell'autismo: cosa ci dicono gli studi genetici? Gentili componenti della lista, voglio ringraziare enormemente il professor Lenaz per il resoconto divulgativo; ovviamente non ha bisogno del mio riconoscimento, ma ugualmente voglio dirLe che la qualità di rendere semplici concetti scientifici, senza perdere il significato e la profondità, è una qualità rara e pregiatissima, che arriva come acqua nel deserto. L’impegno continuativo della Dott.ssa mariani Cerati, altri contributi divulgativi passati del Prof. Lenaz e tutti coloro che si prestano alla divulgazione, fanno della lista un riferimento, di sicuro per un non addetto ai lavori come me. Per questo credo che alcuni contenuti selezionati (ad esempio questo) meritino ancora più visibilità e, ad esempio (se già non avviene), potrebbero essere pubblicati in una sezione apposita del sito web di ANGSA Nazionale. Detto questo, ho trovato il contenuto dell’articolo eccezionale, nonostante le avvertenze sulle conclusioni degli autori. Non posso entrare nel merito scientifico, ma comprendo che da una variabilità di infinito elevato alla n, dove n è un numero enorme, si può restringere il focus dell’analisi, attraverso statistiche e correlazioni possibili solo attraverso la disponibilità di quelli che oggi vengono chiamati “Big Data” (è questa è una strada presa in discipline contigue, ma anche completamente differenti dalla genetica). Forse c’è ancora un grado di variabilità infinito nelle nove vie indicate da questa ricerca, ma esplorare una galassia è sempre molto meglio di tutto l’universo con i suoi miliardi di galassie. In questo trovo l’eccezionalità dell’articolo. Per alimentare i Big Data, però, ci vogliono i dati, appunto. Penso che quanto prima, a livello istituzionale e associativo ci adopereremo per fornirli, tanto più se ne trarrà vantaggio; basti pensare che si potrebbe inserire il sequenziamento dell’esoma (Whole Exome Sequencing) nel protocollo di valutazione delle NPI attraverso convenzioni per mitigarne il costo e facilitarne l’accesso. Non si tratta di trovare “solo” le cause, ma anche di capire in futuro i possibili marcatori, la prevenzione, i possibili mitigatori farmacologici dei sintomi, fornire spunti e maggiore focus agli interventi abilitativi ed educativi; se non sbaglio in questo, dovrebbe interessare a tutti, da 0 a 200 anni di età, fornire queste informazioni. In ultimo, volevo chiedere in che misura l’epigenetica possa ipoteticamente rafforzare e in che misura indebolire i risultati delineati da questa ricerca. Grazie mille Cordiali saluti Armando Mazzoni -----Messaggio originale----- Da: autismo-biologia <[email protected] <mailto:[email protected]> > Per conto di [email protected] <mailto:[email protected]> Inviato: martedì 9 ottobre 2018 14:23 A: [email protected] <mailto:[email protected]> Oggetto: [autismo-biologia] biologia dell'autismo: cosa ci dicono gli studi genetici? Alla fine del secolo scorso, dopo che gli studi epidemiologici avevano mostrato una chiara predisposizione genetica all’autismo, i genetisti andavano alla ricerca del “gene” dell’autismo. Dopo vent’anni di ricerca risulta chiaro che non esiste “il” gene dell’autismo, ma esiste una miriade di geni che predispongono all’autismo, con penetranza ed espressività molto variabili. Non é facile trovare in questa immensa e sparpagliata mole di dati un filo conduttore che porti ad ipotesi sulla genesi dell’autismo basate sui dati e non sulla fantasia dei ricercatori. Ci hanno provato Luo e colleghi che, dopo elaborate indagini statistiche su decine di miglia di dati, hanno pubblicato l’articolo Systematic reconstruction of autism biology from massive genetic mutation profiles <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29651456> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29651456 L’ha letto e ne ha fatto un resoconto divulgativo Giorgio Lenz, professore emerito di chimica biologica dell’Universitá di Bologna Ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo utilizzando un’imponente mole di profili di mutazioni genetiche W. Luo et al, University of North-Carolina, USA Nei disordini dello spettro autistico (Autism Spectrum Disorders:ASD) sono stati identificate migliaia di varianti genetiche come cause potenziali della malattia. Pur contribuendo a chiarire la complessità genetica di ASD e fornendo indicazioni biologiche, questi studi rimangono frazionari e mancano di collegamento: come trasformare questo imponente arsenale di dati in un solido meccanismo molecolare che implichi vie metaboliche o di segnalazione biologicamente rilevanti? Questo quesito vale non solo per ASD ma per tutte le malattie genetiche complesse. Recentemente sono stati compiuti due vasti studi di sequenziamento dell’intero genoma, entrambi pubblicati su Nature nel 2014. Questi studi hanno analizzato migliaia di famiglie e controlli, identificando migliaia di mutazioni rare implicate nella patogenesi di ASD. Poiché prese di per sé queste mutazioni sono singolarmente rare, manca ancora una ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo. Per affrontare il problema gli autori di questo studio hanno usato un metodo gerarchico, analizzando i dati a livelli multipli di complessità, e cioè a livello di singole mutazioni (varianti), di interi geni e infine di vie metaboliche. [Un dato gene può avere diverse varianti, con mutazioni a diversi livelli dello stesso gene; una via metabolica o di segnalazione cellulare consiste nella associazione funzionale di diverse proteine codificate da geni diversi, ognuno dei quali può contenere mutazioni. Si tratta dunque di analizzare la frequenza di mutazioni singole specifiche, di mutazioni che colpiscono un dato gene, e infine di mutazioni che colpiscono un gene implicato in una determinata via metabolica]. Per fare ciò, gli autori hanno ricostruito in sequenza i successivi livelli di complessità utilizzando i due grandi studi precedenti; hanno prima attribuito ai rispettivi geni le singole varianti geniche associate a ASD in quegli studi, indipendentemente dalla loro natura e posizione. Successivamente hanno attribuito questi geni colpiti alle reti metaboliche che contengono le proteine da essi espresse; in questo procedimento hanno riscontrato una scarsa replicabilità a livello di varianti, ma una riproducibilità sempre maggiore a livello di geni e di vie metaboliche. (Per spiegare in modo elementare: diversi tipi di mutazioni colpivano lo stesso gene, e diversi geni appartenevano a una stessa via metabolica; per cui a livello di mutazioni singole c’era una grande variabilità nei vari soggetti ASD studiati, mentre i geni colpiti si incontravano in modo più uniforme nei vari soggetti ASD, e infine il numero di vie e reti metaboliche colpite era abbastanza uniforme e limitato nei soggetti ASD) Sulla base delle associazioni studiate, gli autori propongono per le mutazioni ASD un modello a duplice bersaglio o meglio di bersaglio a due livelli: il livello di quanto distruttiva sia la mutazione sulla proteina codificata, ed il livello di via metabolica, cioè se una data via viene colpita o no alterando la proteina codificata dal gene mutato. Questi studi hanno portato a confermare alcuni geni e alcune vie già suggeriti in precedenza essere implicati nella patogenesi degli ASD, ma hanno anche riscontrato con certezza molti geni ed alcune vie in precedenza non considerati. Tra le 9 vie di segnalazione indicate, quelle più frequentemente colpite e perciò forse più importanti nella patogenesi di ASD sono: • La via di segnalazione Wnt, implicata nello sviluppo embrionale e nel differenziamento in particolare dei neuroni • Il sistema completo delle sinapsi GABAergiche [Le sinapsi che usano GABA come neurotrasmettitore sono inibitorie, cioè deprimono i potenziali postsinaptici e la conduzione nervosa] • L’intero complesso sistema delle sinapsi glutammatergiche. [Al contrario del GABA il glutammato interagisce con recettori che portano a eccitazione della risposta nervosa. Le sinapsi a glutammato sono implicate nel potenziamento a lungo termine, per cui stimoli ripetuti portano a connessioni stabili fra determinati neuroni]. [Ricordo di aver commentato precedenti lavori in cui si proponeva uno squilibrio dei sistemi GABAergico e glutammatergico come base patogenetica di ASD]. Da queste reti di segnalazione cellulare emergono due moduli distinti: il primo attraverso la via Wnt include i processi di adesione cellulare, lo sviluppo del citoscheletro, in definitiva la morfologia, l’assemblaggio e le stabilità delle sinapsi; il secondo modulo riguarda la funzione delle sinapsi, la segnalazione chimica ed elettrica, e la loro regolazione. In altre parole il primo modulo costituisce l’hardware, il secondo il software della trasmissione nervosa. Pertanto ASD è una malattia non solo multigenica, ma che anche colpisce molteplici vie di segnalazione, e in definitiva è una malattia delle sinapsi. Quali sono le novità di questo studio? Gli studi precedenti si concentravano su un singolo aspetto di sviluppo, morfologia e funzione neuronale, oppure costituivano un elenco di geni potenzialmente coinvolti, con proiezione empirica alle possibili vie di segnalazione interessate. Questo studio per la prima volta affronta in modo gerarchico e statistico le numerosissime mutazioni associate a ASD, attribuendo rigorosamente le alterazioni a vie metaboliche o di segnalazione ben precisate, permettendo di stabilire una base patogenetica sicura. Gli autori comunque mettono in guardia che sono necessari studi ulteriori, per esempio per stabilire gli aspetti spaziali (quali aree cerebrali) e temporali (in quali tempi dello sviluppo) degli effetti delle mutazioni riscontrate. Giorgio Lenaz _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia <mailto:[email protected]> [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <mailto:[email protected]> [email protected] --- Questa e-mail è stata controllata per individuare virus con Avast antivirus. https://www.avast.com/antivirus