E’ stato pubblicato il mese scorso il seguente articolo Lorsung E, Karthikeyan R and Cao R (2021) Biological Timing and Neurodevelopmental Disorders: A Role for Circadian Dysfunction in Autism Spectrum Disorders. Front. Neurosci. 15:642745. doi: 10.3389/fnins.2021.642745 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2021.642745/full?utm_sour... L’articolo esamina una grande mole di lavori che hanno studiato i ritmi circadiani delle diverse funzioni biologiche cercando di fare il punto su come gli orologi interni sono governati e da quali fattori esterni sono influenzati. Particolare attenzione è stata dedicata all’esame delle alterazioni del comportamento di questi ritmi nei disturbi del neurosviluppo. Infatti, anche molti processi neurofisiologici mostrano notevoli fluttuazioni funzionali nell’arco delle 24 ore. Tra questi il linguaggio, l’apprendimento, la memoria e il comportamento sociale. L’interesse nei confronti dell’orologio circadiano sta aumentando poiché è sempre più evidente come molte patologie siano, almeno in parte, ricollegabili al loro discostarsi dalla norma. Tra le patologie per le quali il nesso sembra più dimostrato, troviamo le sindromi metaboliche, le malattie cardiovascolari, il diabete e il cancro, neurologiche e psichiatriche, prime tra tutte la depressione e gli altri disturbi dell’umore (ex bipolari). Gli autori riferiscono anche di un numero consistente di osservazioni che indicano che una disfunzione del sistema circadiano può essere messa in rapporto con alcune disfunzioni neurologiche presenti nei disturbi dello spettro autistico. Gli studi sull’orologio circadiano nello spettro autistico sono importanti perché potrebbero contribuire a migliorare la comprensione delle anomalie del sonno rispetto alla sua patogenesi e ispirare possibili strategie cronoterapiche per il suo trattamento Il sistema circadiano è organizzato gerarchicamente con un gruppo di neuroni del Sistema Nervoso Centrale che fungono da segnapassi, regolati principalmente dal ritmo buio-luce, ma anche da stimoli comportamentali come i pasti o l’attività motoria. A sua volta, il segnapassi centrale è in rapporto con una rete di orologi locali espressi in molte cellule e tessuti periferici, che talora possono disconnettersi dall’orologio centrale, ad esempio in alcune condizioni patologiche. In conclusione, l’orologio centrale gioca un ruolo non solo nel mantenere il ritmo sonno veglia in rapporto con la luce, ma è in rapporto anche con molti comportamenti e risposte fisiologiche (dall’immunità al transito intestinale al metabolismo, per non citare la funzione endocrina…) Forse va precisato che il rapporto luce buio non è del tutto indispensabile perchè si generino dei ritmi. Una persona tenuta al buio in una grotta, ad esempio, mantiene un ritmo, che però si estende oltre le 24 ore, ma è presente. Per quanto riguarda l’autismo il sintomo più evidente di una disufunzione del ritmo circadiano sembra essere il disturbo del sonno, che puo’ essere causa ed effetto di molti dei disturbi presenti nell’autismo. Le possibili cause dei problemi del sonno possono essere suddivise in quattro categorie 1) Anomalie delle proteine sinaptiche 2) Disregolazione sensoriale e aumento dell’eccitazione (arousal) 3) Anormalità qualitative e quantitative degli ormoni che regolano il sonno 4) Mutazioni dei geni che regolano il ritmo circadiano Allo scopo di evincere il possibile ruolo dei ritmi circadiani nell’ASD, gli Autori riferiscono, oltre all’osservazione dei disturbi del sonno, anche il risultato dei dosaggi in diversi liquidi biologici, soprattutto urina e saliva, dei livelli dei più noti biomarcatori circadiani in diverse ore della giorata: melatonina, cortisolo e serotonina. Sono state riscontrate nell’ASD diverse deviazioni dalla norma nell’andamento delle concentrazioni ematiche di queste sostanze, normalmente caratterizzate per un picco mattutino del cortisolo e uno serale di melatonina e serotonina. Nelle ultime decadi gli studi sulla genetica dell’autismo hanno identificato dei polimorfismi e delle mutazioni de novo in molti geni che presidiano le funzioni dei diversi orologi dell’organismo, che hanno evidenziato delle anomalie funzionali di questi geni. C’è evidenza che alcuni geni che hanno un’influenza diretta sul ritmo circadiano sono altamente variabili negli individui con autismo . Un’altra via patogenetica che puo’ essere ritenuta responsabile della disfunzione del ritmo circadiano è la disfunzione della via di segnalazione mTOR che, tra le altre cose, regola le funzioni circadiane sia centrali che periferiche. Per i rapporti tra mTOR e autismo rimando ad un messaggio alla lista del settembre 2014 http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html La conoscenza dei ritmi circadiani ha già delle applicazioni nella terapia in quanto riguarda non solo le secrezioni ormonali e i neurotrasmettitori. Molto importanti sono le variazioni della farmacocinetica (la vita del farmaco nell’organismo), per cui durante una giornata cambiano assorbimento, distribuzione, metabolismo e escrezione. Ne deriva che qualsiasi farmaco, che funzioni o no, subisce questi effetti e molto verosimilmente queste variazioni ne modificano gli effetti. Da queste osservazioni deriva la cronofarmacologia, che si articola poi in cronoterapia e cronotossicologia cioè: alcuni farmaci, dati nel momento sbagliato, possono non funzionare (uno è la melatonina); alcuni farmaci (vedi soprattutto chemioterapici ) sono più attivi in una parte del giorno e più tossici in un’altra, tanto è vero che ora si danno con pompe programmate per differenziare le somministrazioni. Anche gli effetti collaterali dei semplici FANS (antiinfiammatorii) sono minori se si assumono la sera. Alcuni farmaci (es steroidi), se dati nel momento sbagliato, possono essi stessi alterare i ritmi e indurre malessere. I ritmi circadiani vanno molto oltre le secrezioni, ma coinvolgono ad esempio anche la sensibilita’ al dolore o le risposte immunitarie. Questa osservazione potrebbe aiutare a comprendere perché anche i sintomi di alcune malattie si manifestano con orari differenti. Ad esempio nella artrite sono maggiori al mattino, nell’artrosi al pomeriggio/sera.. In conclusione qualsiasi farmaco si usi anche nell’autismo potrebbe essere buono o no o tossico a seconda di quando è dato. Potrebbe essere interessante iniziare osservando con attenzione se la somministrazione di un farmaco in momenti diversi della giornata porta a effetti terapeutici maggiori, migliori o nulli, se non avversi. Già questo dato potrebbe in ogni caso aiutare a posizionare il farmaco nella giornata… Già ora queste conoscenze possono essere utili per le tante persone con autismo che assumono farmaci ed anche forse per meglio comprendere le spesso presenti anomalie del sonno. L’auspicio è che diventino più utili in un prossimo futuro se, come è sperabile , si avranno farmaci specifici per i sintomi “core” dell’autismo Daniela Mariani Cerati