L’articolo "Autismo, così lo zinco regola la funzionalità delle cellule cerebrali"pubblicato su La stampa il 16 settembre scorsohttp://www.lastampa.it/2016/09/16/scienza/benessere/autismo-cos-lo-zinco-regola-la-funzionalit-delle-cellule-cerebrali-WT4pG9vXPynPiF4MvVZwYL/pagina.htmldá un resoconto divulgativo del lavoro "Shank3 Is Part of a Zinc-Sensitive Signaling System That Regulates Excitatory Synaptic Strength. Arons MH, Lee K, Thynne CJ, Kim SA, Schob C, Kindler S, Montgomery JM, Garner CCJ Neurosci. 2016 Aug 31;36(35):9124-34. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0116-16.2016" e fa menzione di altri lavori in cui sono stati indagati i rapporti tra autismo e carenza di Zinco. L’articolo é abbastanza approfondito per quanto riguarda la descrizione dei complessi rapporti tra la funzionalità sinaptica e lo zinco e, pur prospettando una eventuale terapia con questo oligoelemento, non fa del trionfalismo e sottolinea con chiarezza che un suo eventuale uso terapeutico é ancora prematuro. Quello che non é chiaro nell’articolo, a mio parere , é il fatto che i nuovi dati contenuti nel recente articolo riguardano non l’autismo in quanto tale, ma l’autismo da deficit o mutazione del gene SHANK3, che rappresenta l’1 per cento dei casi di autismo. Giorgio Lenaz ha letto l’articolo originale e ne ha ricavato le seguenti osservazioni “ E’ un lavoro con risultati complessi e poco chiari e mi sembra porti a poche novità sui disordini dello spettro autistico anche in rapporto al ruolo dello zinco. Un ruolo dello zinco c’è di sicuro, ma questo lavoro non riesce a chiarirlo. Non intendo dire che il lavoro non sia fatto bene, anzi porta una grande quantità di dati, che però sembrano a volte contrastanti. Per questo sono di sicuro necessari ulteriori studi per chiarire queste complesse interrelazioni” Ed ecco il riassunto che Giorgio ha fatto per noi SHANK3 FA PARTE DI UN SISTEMA DI SEGNALAZIONE SENSIBILE ALLO ZINCO CHE REGOLA LE SINAPSI ECCITATORIE Questo lavoro è interessante ma pone molti interrogativi: l’effetto dello zinco in relazione a Shank3 rimane poco chiaro e anche l’associazione di Shank3/zinco ai disordini dello spettro autistico, se pure esistente, rimane ancora vaga e senza un meccanismo dimostrato.La famiglia di proteine Shank è molto arricchita nella zona post-sinaptica delle sinapsi eccitatorie dell’ippocampo e della corteccia. Le proteine Shank vengono espresse in tempi diversi durante lo sviluppo, nell’ordine Shank2, Shank3 e Shank1. Sono considerate regolatori centrali della funzione sinaptica, interagendo con un grande numero di molecole post-sinaptiche inclusi i recettori del glutammato, proteine strutturali e il citoscheletro. Shank3 inoltre interagisce con le estremità C-terminali delle Neuroligine 1 e 3, in tal modo accoppiando i recettori post-sinaptici con il rilascio presinaptico del neurotrasmettitore tramite il complesso trans-sinaptico costituito dalle proteine Neurexina/Neuroligina. La diminuita espressione (knock-down) di Shank3 o l’espressione di varianti di Shank3 associate ai disordini dello spettro autistico (ASD) interferiscono con la segnalazione trans-sinaptica, indicando che l’accoppiamento pre- e post-sinaptico è fortemente alterato nelle mutazioni ASD. Topi deficienti in Shank3 mostrano una diminuzione di trasmissione glutammatergica, diminuita espressione del potenziamento a lungo termine nonché alterate interazioni sociali e comportamenti ansiosi. [N.B. La neurotrasmissione a glutammato nella corteccia e nell’ippocampo è responsabile della memoria e dell’apprendimento tramite l’interazione di diversi tipi di recettori che producono il cosiddetto potenziamento a lungo termine per cui uno stimolo ripetuto viene conservato come connessione prolungata o permanente]. Tutto ciò dimostra che Shank3 è fondamentale per le forme durature di plasticità sinaptica che sono alla base del comportamento.L’estremità C-terminale di Shank3 lega lo ione zinco e questo legame influenza lo stato di oligomerizzazione della proteina. In neuroni primari la modulazione dei livelli di zinco modifica lo spessore della zona densa postsinaptica, ma solo in neuroni giovani che esprimono maggiori livelli di Shank2 e Shank3 che legano lo zinco (mentre Shank1 non lo lega).Lo zinco è contenuto all’interno delle vescicole sinaptiche glutammatergiche e viene rilasciato insieme col glutammato. Lo zinco entra poi nella regione postsinaptica attraverso diversi tipi di canali e qui modula la trasmissione e la plasticità sinaptica con meccanismi ancora sconosciuti.Questo studio è volto a dimostrare se la modulazione della funzione sinaptica da parte dello zinco implica Shank3, in particolare se modula l’attivazione di Shank3 e la sua segnalazione trans-sinaptica. RisultatiL’over-espressione di Shank3 determina un aumentata espressione di proteine sia pre- che postsinaptiche; tuttavia l’aggiunta di un chelante dello zinco, che sottrae completamente questo ione, determina una diminuzione di queste medesime proteine. Questi effetti si replicano sulla funzionalità delle sinapsi determinando cambiamenti corrispondenti nei potenziali eccitatori post-sinaptici. Un’osservazione interessante riguarda una variante di Shank3 associata a ASD, che mantiene la sensibilità allo zinco e continua a supportare l’attivazione della trasmissione sinaptica da glutammato, ma perde l’attivazione trans-sinaptica che porta ad aumento del rilascio del neurotrasmettitore.Questo studio dimostra che lo ione zinco e Shank3 fanno parte del sistema di trasmissione sinaptica glutammatergica regolando in modo ancora poco chiaro la plasticità sinaptica che è alla base dell’apprendimento. Una mutazione di Shank3 associata all’autismo interferisce con questo sistema di segnalazione, e questo effetto è in qualche maniera modulato dallo zinco.