Al convegno della Societá Italiana di farmacologia del mese scorso un intero simposio é stato dedicato al tema "Sistema endocannabinoide e autismo" Il Professor Giorgio Lenaz ha fatto il punto della situazione su questo tema sul quale si sta indagando nella speranza di arrivare a terapie biologiche da affiancare a quelle abilitative. Ecco la relazione che il Prof. Giorgio Lenaz ha preparato per noi Daniela MC Endocannabinoidi e autismo Gli endocannabinoidi (EC) sono sostanze ormono-simili prodotte nel sistema nervoso centrale ma anche in altri organi e tessuti, così chiamate perché si legano a recettori che sono bersaglio del tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo della Cannabis o marijuana. Gli endocannabinoidi sono molecole liposolubili, derivate dal metabolismo dei fosfolipidi, e contengono l’acido arachidonico, un acido grasso polinsaturo della famiglia ω6 che è anche precursore di altre sostanze bioattive come le prostaglandine e i trombossani. I due principali endocannabinoidi sono la anandamide (N-arachidonil-etanolamina, AEA) e il 2-arachidonil-glicerolo, 2-AG. Gli EC si legano a due recettori, CB1 e CB2. Questi recettori sono presenti in diversi distretti dell’organismo e sono abbondanti nel sistema nervoso centrale. CB1 è localizzato soprattutto nell’ippocampo, nel cervelletto e nei nuclei della base, mentre CB2 è anche localizzato nelle cellule del sistema immunitario, come nel sistema nervoso le cellule della microglia. Nelle cellule nervose gli EC sono messaggeri retrogradi, sintetizzati a livello post-sinaptico su richiesta metabolica, mentre i recettori CB sono localizzati a livello pre-sinaptico. L’azione principale, anche se complessa e intricata, è l’inibizione dell’adenilato ciclasi con diminuita formazione di AMP ciclico, il secondo messaggero che attraverso attivazione della proteina chinasi A determina la fosforilazione di molte proteine bersaglio esercitando effetti a livello metabolico e genetico. I recettori degli EC sono collegati sia al sistema glutammatergico eccitatorio sia a quello GABAergico inibitorio, e quindi sono in grado di modulare il bilancio eccitazione/inibizione del sistema nervoso centrale. Una volta compiuta la loro azione, gli endocannabinoidi vengono degradati da specifici enzimi o subiscono altri processi quali la ricaptazione per diffusione passiva attraverso la membrana. La stimolazione del recettore CB1 inibisce l’attività dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e quindi riduce l’ingresso di calcio; ciò inibisce l’esocitosi di vescicole secretorie, con conseguente riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori dalla terminazione assonale. Tale meccanismo potrebbe sia potenziare (mediante inibizione del rilascio del neurotrasmettitore inibitorio GABA) sia deprimere (mediante inibizione del rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato), la neurotrasmissione tra due o tre neuroni, per un periodo di tempo breve (secondi) o anche a lungo termine, partecipando a fenomeni di plasticità sinaptica quali il potenziamento a lungo termine o la depressione a lungo termine. Qualora l’azione locale degli EC abbia invece come bersaglio non i neuroni, ma cellule gliali e microglia, la stimolazione di recettori CB1 e soprattutto CB2 ne regola numerose importanti funzioni, quali la migrazione e l’attivazione, il rilascio di citochine pro- e antinfiammatorie e la capacità di regolare la neurotrasmissione mediante rilascio o sequestro di neurotrasmettitori. Il risultato finale è estremamente complesso e non ancora chiarito, in quanto l’effetto fisiologico ha una selettività spaziale e temporale e dipende dalle zone del cervello e dai neuroni specifici coinvolti per la presenza dei recettori, nonché dalle aree in cui avviene la stimolazione primitiva. In genere sembra che l’attivazione del sistema EC comporti una maggiore attività GABAergica moderando gli effetti neuro-eccitatori glutammatergici. Nel cervello in via di sviluppo gli EC svolgono un ruolo diverso, legato alla neurogenesi. Gli EC regolano la neurogenesi sia durante lo sviluppo embrionale sia nell’adulto. I recettori CB1 sono espressi in cellule progenitrici neuronali e sono coinvolti nella proliferazione e nella specializzazione dei neuroni piramidali, in quanto essi regolano la migrazione radiale di neuroni in via di maturazione, l’allungamento assonale e il corretto posizionamento sia di neuroni inibitori sia di neuroni eccitatori. Un alterato funzionamento del sistema EC è stato messo in relazione con numerosi disturbi psichiatrici e non; tra i primi abbiamo disturbi dell’umore (ansia, depressione), la schizofrenia e infine i disordini dello spettro autistico (ASD: Autism Spectrum Disorders). L’implicazione del sistema EC nei ASD è la logica conseguenza dell’implicazione degli EC nelle funzioni sociali. Endocannabinoidi e comportamento sociale Gli effetti della cannabis noti da millenni sul comportamento sociale hanno fatto ritenere che gli EC, stimolando i medesimi recettori del THC, sono implicati nella regolazione di reti nervose deputate alla socializzazione: studi sugli effetti della cannabis hanno dimostrato una diminuzione dell’ansietà sociale e un aumento del desiderio di interazione sociale, comunicazione cogli altri ed empatia per il prossimo. Tuttavia questi effetti erano accompagnati da minore abilità nelle interazioni, p. es. in giochi di società. Inoltre sono descritti effetti paradossi di comportamenti opposti, in dipendenza dalla dose e dal contesto (condizioni di stress). Queste caratteristiche del THC fanno pensare a un effetto bifasico anche per gli EC. Molti studi su modelli animali dimostrano che differenti condizioni esogene possono selettivamente iniziare distinti andamenti nella segnalazione EC cerebrale. Per complicare ulteriormente le cose, è stato anche suggerito che anandamide e 2-AG possono avere effetti diversi, la prima con una segnalazione specifica di gratificazione sociale e dipendente dalla ossitocina, la seconda non socialmente specifica e non dipendente dalla ossitocina ed implicata nel senso di gratifica dei cibi ad alto contenuto lipidico. Questi fattori, in dipendenza dalla dicotomia funzionale e temporale, potrebbero dunque lavorare in concerto per assegnare valore di ricompensa a vari stimoli. Non fa dunque meraviglia che gli EC e i loro recettori siano stati implicati in numerosi disturbi psichiatrici. In particolare in alcuni studi in modelli murini di ASD è stato dimostrato un effetto diretto, in quanto l’aumento di anandamide indotto da un inibitore del suo catabolismo ha fatto completamente regredire i sintomi sociali. Numerosi studi concordano nel dimostrare in ASD una diminuzione degli enzimi biosintetici degli EC ed un aumento di quelli catabolici. Un aspetto particolare dell’autismo è la dis-regolazione del sistema immunitario cerebrale per alterazione della segnalazione dei recettori CB2. Mentre sembra chiara una diminuita attività del sistema EC nell’autismo, gli effetti di questa ipofunzione a livello dei circuiti neuronali sono molto incerti. Si ritiene per lo più che gli EC agiscano modulando il bilancio eccitazione/inibizione a livello dell’ippocampo e in altre zone cerebrali. L’alterazione del bilancio eccitatorio /inibitorio (E/I) in ASD è stata oggetto di numerosissimi studi: la maggior parte sembra dimostrare un aumentato rapporto E/I con prevalenza dell’eccitazione, ma altri studi sembrano mostrare il contrario. Dickinson et al (Brain Res. 1648, 277, 2016) analizzano minuziosamente la letteratura sull’argomento concludendo che non esiste un unico andamento: si può trattare di effetti diversi a livello di circuiti cerebrali differenti, o anche di forme di autismo diverse. Come il sistema EC modula questi effetti non è chiaro, anche perché è stato dimostrato che sinapsi diverse mostrano effetti opposti a livello degli stessi neuroni. Si parla spesso dell’uso terapeutico del THC e della cannabis, anche nell’autismo. Tale possibilità, oltre che da secoli di citazioni aneddotiche, è supportata anche da quanto si è appreso sul ruolo protettivo degli EC. Tuttavia, la somministrazione sistemica di THC non può sempre riprodurre la selettività spazio-temporale dell’azione modulatrice degli EC. L’attivazione dei recettori CB2 e, in particolare, CB1 in aree cerebrali e tessuti diversi da quelli interessati dalla patologia può provocare importanti effetti collaterali (quali gli effetti psicotropi tipici di alcuni preparati della cannabis). In conclusione pur essendo evidente che il sistema degli EC è sicuramente interessato nei disturbi autistici, mancano ancora chiare interpretazioni patogenetiche e indicazioni terapeutiche conseguenti. Appare chiaro che molti ulteriori studi sono necessari per permettere una precisa collocazione del sistema EC nel complesso quadro dell’autismo. Giorgio Lenaz
Al convegno della Societá Italiana di Farmacologia del 25 – 28 ottobre pv a Rimini si parlerá di nuove prospettive terapeutiche per l’autismo incentrate soprattutto sul sistema cannabinoide
16.30-18.30 SYMPOSIUM THE ENDOCANNABINOID SYSTEM AND AUTISM SPECTRUM DISORDERS
Chairpersons: Daniela Parolaro (Milan) - Marie Woolley (London - UK)
Targeting anandamide metabolism rescues autistic-like symptoms in rats prenatally exposed to valproic acid Viviana Trezza (Rome)
The non-psychotropic plant cannabinoid cannabidivarin ameliorates Rett syndrome-like phenotype in methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) mutant mice Erica Zamberletti (Busto Arsizio)
The endocannabinoid system as therapeutic target for fragile X syndrome and other cognitive disorders Rafael Maldonado (Barcelona – Spain)
Endocannabinoid system dysregulation drives inflammatory state and human immune system cell alterations in autism spectrum disorders Dario Siniscalco (Naples)
Changes in the endocannabinoid system underlie the altered social behavior observed in a rat model of autism spectrum disorders Melancia F., Servadio M., Schiavi S., Manduca A., Cartocci V., Pallottini V., Trezza V
Chronic cannabidivarin administration rescues autism-like behaviors induced by prenatal valproic acid exposure in male offspring Gabaglio M., Zamberletti E., Piscitelli F., Rubino T., Di Marzo V., Parolaro D
Behavioral and metabolic characterization of a mouse model of autism spectrum disorder and a possible therapeutic effect of palmitoylethanolamide Cristiano C., Coretti L., Lama A., Russo R., Mattace Raso G., Lembo F., Chiariotti L., Meli R., Calignano A.
http://www.archiviosif.org/eventi/2017/sif_38_cong_naz_rimini_2017_prog.pdf
Daniela Mariani Cerati