Studiare una malattia a genesi sconosciuta per cercare bersagli per i farmaci è impresa ardua, se non impossibile. L’impresa diventa meno ardua se si parte da condizioni biologiche ben definite, soprattutto da condizioni monogeniche, in cui si puo’ passare dal gene alla proteina alla catena metabolica di cui la proteina fa parte. Un altro vantaggio delle malattie monogeniche è la possibilità di creare modelli animali della malattia, in particolare topi knockout, ovvero topi a cui manca il gene oggetto di studio. In questo modo è possibile identificare dei bersagli sui quali i farmaci possano agire. Fatto questo, si identifica un farmaco promettente, lo si somministra ai topi malati, si verifica se esso è in grado di far regredire i sintomi (nel nostro caso l’”autismo” dei topi) e, in caso positivo, si passa all’uomo. Il primo passo sull’uomo è il test di tollerabilità su volontari sani e poi, nel caso non compaia tossicità, si procede sui malati. Per l’autismo questa è la strada che si sta percorrendo con il coinvogimento anche di importanti industrie farmaceutiche. La speranza è di arrivare a farmaci utili per i portatori della malattia monogenica, che siano poi efficaci anche nell’autismo idiopatico. Il bersaglio dell’arbaclofen, in avanzata fase di sperimentazione per i portatori di mutazione del gene FMR 1, è il recettore GABA di tipo B (GABAB) di cui l’arbaclofen è agonista. Un’altra mutazione oggetto di studio è quella dellaneurolighina-3, che è coinvolta nella formazione delle sinapsi. La mancanza di neuroligina- 3 interferisce con la trasmissione del segnale a livello del neurone e mutazioni di detto gene sono state rilevate in persone con autismo. I topi a cui manca il gene per la neurolighina - 3 sviluppano delle alterazioni comportamentali similautistiche. In collaborazione con la Roche un gruppo di ricercatori dell’Università di Basel ha identificato, nei topi knock out per la neuroligina -3, un difetto nella trasmissione sinaptica che interferisce con la funzione e la plasticità dei circuiti neuronali. Questi effetti negativi sono associati con la aumentata produzione di uno specifico recettore neuronale per il glutamato, che modula il segnale di trasmissione tra neuroni. L’eccesso di questi recettori inibisce l’adattamento della trasmissione del segnale durante i processi di apprendimento, portando nel lungo periodo ad un alterato sviluppo di molte funzioni cerebrali. La cosa importante messa in luce dai ricercatori è stata la reversibilità di questa disfunzione. Quando la produzione di neurolighina veniva riattivata, le cellule nervose riportavano la produzione di recettori del gutamato ai livelli normali e le disfunzioni regredivano. Alla luce di queste ricerche questi recettori del glutamato potrebbero essere un target per farmaci in grado di arrestare il processo che porta all’autismo o di arrestarlo. Gli autori fanno notare che nella loro ricerca è stata trovata una inaspettata convergenza nella fisiopatologia sinaptica tra la sindrome da X fragile e il difetto di neurolighina-3 Questo dato è incoraggiante. Come diceva Elena Maestrini su questo forum, se i tanti geni coinvolti nella genesi dell’autismo si dimostrano appartenenti a vie metaboliche comuni, questa è una buona premessa per la conoscenza della patogenesi dell'autismo e per l’identificazione di bersagli per i farmaci. Fonte: Science.2012 Sep 13. [Epub ahead of print] Shared Synaptic Pathophysiology in Syndromic and Nonsyndromic Rodent Models of Autism. Baudouin SJ, Gaudias J, Gerharz S, Hatstatt L, Zhou K, Punnakkal P, Tanaka KF, Spooren W, Hen R, De Zeeuw CI, Vogt K, Scheiffele P. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22983708