Lo studio dell’autismo associato a condizioni biomediche ben definite é una delle linee di ricerca piú promettenti per giungere a terapie biologiche innovative. Se si trovasse un trattamento efficace per una di tali condizioni, la prima conseguenza sarebbe un incoraggiamento alla comunitá scientifica e una spinta a proseguire su questa strada. Vi é inoltre la speranza che un trattamento efficace per una condizione nota possa essere utile anche per i tanti casi di autismo da causa ignota. Lo studio illustrato magistralmente da parte di Maria Luisa Scattoni dimostra quanto sia importante favorire raggruppamenti di casi omogenei in modo da poterli poi analizzare a 360 gradi: variabilitá fenotipica, genotipica, anatomica, ambientale e correlazioni tra le suddette variabili. Quando si dice che lo studio di una condizione ben definita é relativamente semplice, é chiaro dallo studio presentato che quel “relativamente” é molto opportuno. Lo studio dimostra che non é vero che a determinare la sindrome di PMD sia il solo gene Shank3 in quanto c’é una correlazione tra la lunghezza della delezione e la gravitá della sintomatologia e che ci sono dei fattori protettivi che possono arrivare ad annullare l’effetto patogeno della delezione di Shank 3, come dimostra il caso della mamma portatrice sana. Su questa lista sono stati presentati alcuni di questi fattori protettivi, che potrebbero essere una buona base per fare sperimentazioni terapeutiche. Tra questi ricordo: lo Zinco (Brain. 2014 Jan;137(Pt 1):137-52. doi: 10.1093/brain/awt303. Epub 2013 Nov 25. Zinc deficiency dysregulates the synaptic ProSAP/Shank scaffold and might contribute to autism spectrum disorders. Grabrucker S1, Jannetti L, Eckert M, Gaub S, Chhabra R, Pfaender S, Mangus K, Reddy PP, Rankovic V, Schmeisser MJ, Kreutz MR, Ehret G, Boeckers TM, Grabrucker AM, "Shank3 Is Part of a Zinc-Sensitive Signaling System That Regulates Excitatory Synaptic Strength. Arons MH, Lee K, Thynne CJ, Kim SA, Schob C, Kindler S, Montgomery JM, Garner CC J Neurosci. 2016 Aug 31;36(35):9124-34. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0116-16.2016") la modulazione di Cdc2-like kinase 2 (CLK2) (Science. 2016 Mar 11;351(6278):1199-203. doi: 10.1126/science.aad5487. Epub 2016 Feb 4. CLK2 inhibition ameliorates autistic features associated with SHANK3 deficiency. Bidinosti M1, Botta P2, Krüttner S2, Proenca CC1, Stoehr N1, Bernhard M1, Fruh I1, Mueller M1, Bonenfant D3, Voshol H3, Carbone W1, Neal SJ4, McTighe SM4, Roma G1, Dolmetsch RE4, Porter JA1, Caroni P2, Bouwmeester T1, Lüthi A2, Galimberti I5) e la somministrazione di insulin-like growth factor 1 o somatomedina C, fattore di crescita con proprietà anaboliche ("SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients, Aleksandr Shcheglovitov e coll, Nature 2013, 14 nov, 503, 267 – 271") Speriamo di potere presto presentare resoconti di sperimentazioni che, partendo da solide premesse biologiche, diano risultati positivi anche sull’uomo e non solo sui roditori o sulle cellule staminali riprogrammate Daniela Mariani Cerati
Gentilissimi,
vi segnaliamo uno studio recentemente condotto da un gruppo multidisciplinare di ricercatori francesi, coordinato dal Dott. Thomas Bourgeron dell’Istituto Pasteur di Parigi, e pubblicato su una delle più prestigiose riviste scientifiche Nature(www.nature.com/<http://www.nature.com/>articles/s41525-017-0035-2).
Scopo principale del lavoro francese “A framework to identifycontributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome” è stato quello di mappare diverse regioni genomiche associate ad un alto rischio di Phelan-McDermid Syndrome (PMS). PMS è caratterizzata da un ampio spettro di disturbi in comorbilità tra cui i disturbi dello spettro autistico, l’assenza o ritardo del linguaggio, disabilità intellettiva ed epilessia. Tale condizione clinica è causata da una delezione della parte distale del cromosoma 22q13, che include il gene SHANK3. Sebbene SHANK3 sia considerato uno dei principali geni implicati nella PMS, i fattori che concorrono a modulare la severità della sindrome rimangono ampiamente sconosciuti. Infatti, alcune evidenze scientifiche suggeriscono che potrebbero essere molteplici i cambiamenti/riarrangiamenti cromosomici che influiscono sulla sintomatologia in persone con Phelan-McDermidSyndrome. Finora solo pochi studi, purtroppo, hanno valutato la prevalenza delle caratteristiche cliniche associate alle regione 22q13. A tal proposito, gli autori della ricerca francese hanno esplorato le caratteristiche cliniche e condotto specifiche analisi genomiche in 85 pazienti (inclusi due feti) con PMS. Lo studio della relazione genotipo-fenotipo in pazienti con PMS rappresenta un interessante passo avanti e getta solide basi per la valutazione di nuove strategie di trattamento dei PMS e dei disturbi del neurosviluppo in generale.
Il primo step dello studio è stato quello di esaminare la struttura anatomica del cervello di 35 pazienti. Sfruttando le potenzialità della tecnica MRI, i ricercatori hanno acquisito una serie di immagini cerebrali, individuando la presenza di anomaliestrutturali nel 65,7% dei soggetti. Successivamente, la ricerca è stata focalizzata sui riarrangiamenti cromosomici che caratterizzano la popolazione con PMS. Nell’ampio campione di questo studio, in 78 pazienti è stata riscontrata una delezione, che include il gene SHANK3, mentre in altri 7 una duplicazione della regione 22q13. L’ampiezza dei segmenti genomici deleti o duplicati era molto diversa. Il dato conferma che l’ampia variabilità fenotipica è associata ad un’ampia eterogeneità genomica in pazienti con PMS. Andando nei dettagli della caratterizzazione genomica, avvalendosi della hierarchicalclustering analisi, il team francese ha scoperto che questa variabilità genomica può essere definita in 4 clusters differenti. In particolare, hanno osservato che la popolazione di pazienti con delezioni genomiche più piccole aveva una maggiore probabilità di presentare una sintomatologia ASD mentre la popolazione caratterizzata da delezioni più ampie una simile probabilità di essere non verbale. La “taglia” della delezione 22q13, almeno in parte, è in grado di spiegare la presenza e la severità dei sintomi PMS. Questi risultati ancora una volta ribadiscono che una dettagliata mappatura delle regioni genomiche è fondamentale per identificare il contributo di geni candidati con un alto rischio di essere associati a specifici aspetti clinici in pazienti PMS. Infine, gli studiosi avvalendosi della tecnologia array sono andati ad identificare le copy number variants (CNVs). Su 63 soggetti con PMS, ben 41 erano portatori di almeno una CNV nelle sequenze di un gene associato ad una condizione neuropsichiatrica. In alcuni casi hanno identificato rilevanti CNVs in loci associati a rischio di autismo, come ad esempio 16p11.2 e 15q11q13. Ultima, ma non meno importante, evidenza che conferma l’eterogeneità genetica e clinica di pazienti con delezione SHANK3, emerge dall’analisi di una famiglia multiplex inclusa nello studio. E’ stata riportata, infatti, la trasmissione ereditaria della delezione SHANK3 a 5 figlie affette da una madre senza ASD né disabilità intellettiva. Questo dato è la prova del fatto che in alcuni individui con delezione SHANK3 potrebbero esserci meccanismi compensatori che conferiscono resilienza alla mutazione SHANK3.
Le scoperte di questo studio risultano molto interessanti e sostengono l’ipotesi secondo cui i pazienti PMS hanno una complessa architettura genetica in cui intervengono diversi fattori di rischio. Va sottolineato come questi risultati avvalorano lateoria multiple hit già ampiamente sostenuta dalla comunità scientifica internazionale, secondo cui diversi loci genici (comeanche diversi fattori ambientali) possono modulare la severità degli aspetti clinici. Più grandi coorti di individui con delezioni/duplicazioni 22q13, su cui condurre più dettagliate analisi di fenotipizzazione e di whole genome sequencing data, potrebbero permetterci di identificare in futuro, non solo i geni,ma anche i sottostanti meccanismi compensatori, associati a specifici aspetti clinici di PMS. La comprensione dell’eziologia dei PMS ha come scopo quello di raggiungere possibili trattamenti per pazienti con disturbi del neurosviluppo.
Un caro saluto,
Maria Luisa Scattoni
Angela Caruso
Maria Luisa Scattoni, PhD Research Coordination and Support Service Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy Tel: +39-0649903143 E-mail: [email protected]<mailto:[email protected]>
A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome<https://www.nature.com/articles/s41525-017-0035-2>
<https://www.nature.com/articles/s41525-017-0035-2>
A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome <p>Multiple chromosomal changes may impact the severity of symptoms in people with Phelan-McDermid syndrom...