Dai tempi di Gregor Johann Mendel la genetica si é molto complicata. Anzitutto genetica non é sinonimo di ereditarietà perché le mutazioni de novo pare che siano più frequenti di quelle ereditate dai genitori. Le mutazioni poi non necessariamente sono contenute nei gameti, ma possono essere somatiche, ovvero possono comparire dopo la differenziazione dell’embrione nei diversi tessuti, alcuni dei quali accessibili, come le cellule del sangue, altri no, come i neuroni. Gli studi di genetica sono di difficile esecuzione per tanti motivi: disponibilità delle famiglie, costo, competenze dei ricercatori eccetera eccetera eccetera Da qui si evince quanto sia prezioso un lavoro compiuto su 200 casi di autismo e sui genitori, come quello che ha letto e riassunto per noi Giorgio Lenaz, professore emerito di chimica biologica all’Università di Bologna.Il lavoro é Genome-wide characteristics of de novo mutations in autismR.K.C. Yuen et al (Autore corrispondente Stephen Scherer)Hospital for Sick Children , Toronto e Università di Toronto (Canada)NPJ Genomic Medicine 2016 Aug 3;1:160271-1602710.http://www.nature.com/articles/npjgenmed201627 CARATTERISTICHE GENOMICHE DELLE MUTAZIONI EX-NOVO NELL’AUTISMO Questo è il primo studio di sequenziamento completo del genoma di soggetti autistici, comprendente non solo le porzioni codificanti dei geni, ma anche tutte le porzioni non codificanti, che rappresentano la stragrande maggioranza del DNA ed hanno una funzione regolatrice sull’espressione dei geni. Per questo motivo il lavoro rappresenta una tappa fondamentale per la comprensione delle basi genetiche dei disordini dello spettro autistico.Ai disordini dello spettro autistico (ASD) sono stati associati più di 100 geni che subiscono variazioni nel numero di copie, inserzioni/delezioni, oppure mutazioni di singoli nucleotidi. Questi geni hanno espressività e penetranza variabili, tuttavia alcuni di essi stanno entrando nella pratica di testing diagnostico, anche se la maggior parte di essi deve ancora essere definita. Dal punto di vista funzionale i geni associati a ASD per lo più convergono in vie di modulazione dell’attività sinaptica, del rimodellamento della cromatina, e della regolazione della trascrizione genetica.Un metodo efficace di studio si è rivelato la ricerca di mutazioni ex novo, ma per le limitazioni di tecnica e di costi gli studi si sono finora limitati alla parte codificante del genoma che rappresenta solo l’1.5% di tutto il DNA. Tuttavia un recente studio ha rilevato che mutazioni ex novo a livello di geni contribuiscono a circa 11% dei casi di ASD. Questo studio di sequenziamento dell’intero genoma considera anche le regioni non codificanti del genoma che rappresentano il 98,5%. Gli autori hanno sequenziato l’intero genoma di 200 soggetti autistici e dei loro genitori, per un totale di 600 sequenziamenti, usando come controlli i dati pubblicati in precedenza di uno studio su 250 soggetti normali di una popolazione olandese. Il materiale di studio è costituito in prevalenza da cellule di sangue intero. Il presente studio ha riscontrato un totale di 9744 mutazioni della linea germinale, di cui la maggioranza erano mutazioni di singoli nucleotidi (per una media di 50.9 mutazioni per genoma) e inserzioni/delezioni (3.9 per genoma), mentre le varianti di numero di copie erano 0.052 per genoma; tuttavia,considerando solo le regioni esoniche codificanti i valori erano solo 0.99, 0.1 e 0.03, rispettivamente. Considerando il cromosoma di origine, è stato dimostrato che le mutazioni erano in maggioranza di origine paterna e aumentavano con l’età del padre.Gli Autori hanno anche riscontrato che molte delle mutazioni erano raggruppate nello stesso individuo (> 2 mutazioni in un segmento di 20 kb). Questo fenomeno si era osservato anche nello studio dei controlli, tuttavia mentre nei controlli le mutazioni raggruppate erano di origine paterna, nei soggetti ASD di questo studio erano prevalentemente di origine materna. Lo studio ha anche dimostrato la presenza di un notevole numero di mutazioni presumibilmente somatiche [cioè non ereditate attraverso le cellule germinali dei genitori, ma insorte direttamente in cellule somatiche del soggetto]; anche se non è nota la quantità di tali mutazioni nel sistema nervoso centrale, di rilevanza per l’autismo, il loro elevato numero riscontrato nel sangue fa supporre la loro presenza anche in altri tessuti e un loro possibile ruolo patogenetico a livello neuronale.Gli Autori hanno poi considerato il ruolo funzionale delle mutazioni, prendendo in esame le zone del genoma interessate. Per quanto riguarda le mutazioni della linea germinale su regioni codificanti del genoma, vi è un aumento significativo nella popolazione ASD di mutazioni con perdita di funzione e mutazioni missenso [sostituzione di un aminoacido nella proteina codificata]. Un aumento significativo di mutazioni potenzialmente dannose nella popolazione ASD si ha pure in regioni non codificanti, che sono implicate nella regolazione della trascrizione p. es legando fattori di trascrizione. Le mutazioni erano particolarmente abbondanti nelle regioni esoniche ed introniche di geni noti per essere implicati in ASD, o comunque aventi un ruolo nello sviluppo del sistema nervoso e negli aspetti comportamentali.In seguito all’osservazione che alcuni geni mutati sono implicati nella organizzazione della cromatina, gli Autori hanno anche studiato possibili modifiche epigenetiche attraverso il profilo di metilazione del DNA: alcuni soggetti ASD mostravano profili di metilazione aberranti, e gli stessi soggetti esibivano pure mutazioni in geni implicati in modificazioni epigenetiche e noti anche come geni rischio in ASD.