Una delle ipotesi sulla genesi dell’autismo é che vi sia uno squilibrio tra fattori di eccitazione e fattori di inibizione a livello cerebrale. Un recente articolo comparso su Translational Medicine non solo supporta tale ipotesi con modelli murini, ma mostra come tale squilibrio possa essere corretto e come alla correzione dello stesso corrisponda una regressione dei sintomi autistici. Questo filone di ricerca apre la strada a terapie innovative che non possono essere quelle praticate sui topi nel lavoro in questione, ma che potrebbero arrivare in tempi non troppo lontani. Ha letto per noi l’articolo “Modulation of prefrontal cortex excitation/inhibition balance rescues social behavior in CNTNAP2-deficient mice, Selimbeyoglu et al., Sci. Transl. Med. 9, eaah6733 (2017) 2 August 2017” Giorgio Lenaz, Professore emerito di chimica biologia all’Università di Bologna. Ecco il suo resoconto La modulazione del bilancio eccitazione / inibizione nella corteccia prefrontale recupera il comportamento sociale in topi deficienti di CNTNAP2. • Selimbeyoglu et al (lab Karl Deisseroth). Stanford University, California. E’ noto che i disordini dello spettro autistico sono associati ad alterazioni di un grandissimo numero di geni, ma la logica dice che tutte le proteine coinvolte devono appartenere a circuiti e vie di segnalazione confluenti in un percorso molecolare comune, la cui alterazione è responsabile della sintomatologia caratteristica. Comunemente si invoca come via finale comune nell’autismo un alterato bilancio fra eccitazione ed inibizione neuronale. Questa conclusione si basa su dati anatomici nonché genetici, fisiologici e comportamentali sia nell’uomo che nei roditori usati come sistemi modello. Evidenze a sostegno di questo concetto includono (a) l’osservazione in reperti autoptici di cervelli umani di un diminuito numero di neuroni a parvalbumina (PV) nella corteccia prefrontale mediale [ la parvalbumina è una piccola proteina che lega il Calcio; la PV è abbondante in molti tipi di interneuroni GABAergici] ; (b) una diminuzione di mRNA per i recettori del neurotrasmettitore inibitorio γ-aminobutirrato (GABA); (c) un diminuito rapporto GABA /glutammato (quest’ultimo è un neurotrasmettitore eccitatorio); (d) aumentata attività neuronale a riposo nella corteccia prefrontale; (e) modificazioni comportamentali o epidemiologiche suggerenti un’aumentata eccitabilità neuronale, tra cui aumentata risposta agli stimoli e co-morbilità con l’epilessia. Mutazioni indotte in modelli murini per simulare le mutazioni umane alla base dell’autismo pure concordano nel riscontro di diminuito numero di neuroni corticali inibitori (specie quelli PV) e di diminuita trasmissione GABAergica, nonché una aumentata attività elettrica a riposo, caratteristica anche dei soggetti autistici. Tuttavia si può obiettare che queste evidenze sono generiche e devono venire tradotte in circuiti neuronali specifici; inoltre manca ancora un nesso causale fra bilancio eccitatorio/inibitorio e deficit comportamentali e sociali propri dell’autismo. In questo studio gli autori utilizzano un modello murino geneticamente deficiente di CNTNAP2 [questa proteina ha funzione di adesione cellulare ed è implicata nel differenziamento dell’assone; mutazioni del suo gene sono associate ad alcuni casi di autismo] che mostra una sintomatologia autistica insieme con iperattività e convulsioni e ridotta densità degli interneuroni corticali e striatali. Per questo studio è stata applicata una tecnica particolare che usa due forme di opsina ingegnerizzata, una costruita per legarsi ai neuroni inibitori PV e l’altra ai neuroni piramidali eccitatori, rivelate mediante particolari tecniche fotometriche. [Le opsine sono proteine fotosensibili, come quelle responsabili del meccanismo della visione nell’occhio umano.] In questo studio delle opsine di origine batterica sono state ingegnerizzate legandole a specifici canali ionici capaci di eccitare o inibire i neuroni in cui sono inserite. Dirigendo queste proteine a neuroni specifici è possibile attivarle mediante stimolazioni luminose, modificando in tal modo le attività delle cellule in cui sono localizzate. In particolare, è stata diretta una opsina eccitatoria ai neuroni PV, che quindi divengono più eccitabili con maggior insorgenza di potenziali d’azione: ma poiché si tratta di neuroni inibitori, la loro stimolazione diminuisce il bilancio eccitazione / inibizione della corteccia prefrontale. Applicando questo trattamento a topi deficienti in CNTNAP2, che manifestano una sintomatologia autistica, si verifica immediatamente in modo acuto un miglioramento dei sintomi autistici e del comportamento sociale. L’effetto è reversibile, poiché al cessare dello stimolo luminoso si ristabilisce la condizione autistica. Alternativamente diminuendo l’attività di neuroni piramidali eccitatori mediante un’altra opportuna opsina ingegnerizzata, si ha analogamente una diminuzione del bilancio eccitazione / inibizione, e allo stesso tempo nei topi KO per CNTNAP2 si ha un recupero delle attività sociali. Studi separati in topi sottoposti liberamente a interazioni sociali (p. es. introduzione nella gabbia di topi estranei) hanno dimostrato che queste interazioni sono accompagnate da aumentata attività dei neuroni PV in topi controllo, ma non nei topi KO per CNTNAP2, dimostrando che questi neuroni sono direttamente implicati nelle attività che sono compromesse nell’autismo. Si tratta di uno studio molto importante, perché mostra che la sintomatologia autistica può essere modificata istantaneamente modulando l’attività di alcuni neuroni in modo tale da cambiare il bilancio fra eccitazione e inibizione. Questo studio apre nuove prospettive terapeutiche volte a modificare farmacologicamente il bilancio eccitazione/inibizione. Tuttavia un trattamento generico in tal senso non è possibile poiché si tratta di colpire neuroni specifici, inibitori o eccitatori, e non quelli dell’intero sistema nervoso. Questo studio ha riguardato neuroni della corteccia prefrontale, ma non sappiamo se altre aree cerebrali sono interessate. Inoltre, nonostante la enorme utilità dei modelli murini, gli autori stessi riconoscono che questi studi dovrebbero essere ripetuti su primati non umani prima di poter decisamente riferirli ai casi umani di disordini dello spettro autistico. Giorgio Lenaz