L’aggressivitá, presente in molte persone con autismo, é il sintomo piú grave tra i pur tanti e gravi sintomi presenti nell’autismo. Ne abbiamo parlato piú volte in questa lista e abbiamo riferito qualche timida proposta terapeutica nel giugno scorso http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-June/003045.html Per arrivare a terapie biologiche efficaci é necessario conoscere i meccanismi biologici che sostengono quella aggressivitá compulsiva e immotivata che si presenta in molte persone con autismo. Lo studio dei meccanismi biologici richiede che si formulino ipotesi di lavoro da verificare in modelli animali. E’ ció che hanno fatto Hosie e colleghi nel complesso esperimento illustrato nell’articolo https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2018.00234/full E’ interessante il fatto che, oltre a confermare l’ipotesi patogenetica di partenza, nell’esperimento si prospetta anche una terapia, che nel topo é risultata efficace, con un agonista del recettore endocannabinoide CB1. Per comprendere a fondo l’articolo bisogna essere ricercatori di base esperti e per darne un resoconto accessibile a chi ricercatore di base non é bisogna avere grandi capacitá di comunicazione e grande disponibilitá a condividere con altri le proprie conoscenze. Il nostro forum ha questa ricchezza. L’articolo é stato letto e riassunto dalle ricercatrici dell’Istituto Superiore di Sanitá Maria Luisa Scattoni e Angela Caruso. Ecco il loro ampio resoconto I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono frequentemente caratterizzati da un’importante percentuale di problemi comportamentali associati. Uno di questi è l’aggressività, che può compromettere il quadro clinico delle persone con ASD, limitandone l’accesso all’istruzione, all’assistenza sanitaria e ad un'occupazione lavorativa. Capire i meccanismi neurobiologici coinvolti nel comportamento aggressivo può condurre a strategie di trattamento e prevenzione più efficaci. Sebbene finora le basi della neurobiologia dell’aggressività non siano state completamente individuate, è noto che alterazioni dell’attività neuronale a livello dell’amigdala e di connettività tra l’amigdala e altre regioni cerebrali possono contribuire all’insorgenza dei comportamenti aggressivi. Particolare attenzione allo studio dell’aggressività nell’autismo è stata recentemente posta nella ricerca “Altered Amygdala Excitation and CB1 Receptor Modulation of Aggressive Behavior in the Neuroligin-3R451C Mouse Model of Autism”. I ricercatori hanno caratterizzato sotto il profilo neurofisiologico e comportamentale il modello murino Neuroligin-3R451C, portatore di una mutazione nel gene che codifica per la Neuroligina-3 (NLG3). Quest’ultima appartiene ad una famiglia di proteine di adesione cellulare localizzate sulla membrana post-sinaptica che si legano alla Neurexina, localizzata sulla membrana pre-sinaptica. L’interazione tra una molecola pre- e una post-sinaptica assicura la stabilizzazione delle sinapsi e un corretto equilibrio tra i meccanismi di eccitazione (E) e inibizione (I) in specifiche aree cerebrali. Mutazioni nel gene NLG3 sono state identificate in pazienti con disturbi del neurosviluppo, tra cui l’autismo, in cui si verifica uno sbilanciamento dell’equilibrio E/I. In questo studio è stata indotta la mutazione R451C nel gene per la NLG3 (Neuroligin-3R451C) in un modello murino, il cui background genetico è rappresentato dal ceppo C57Bl/6. É stato monitorato il comportamento aggressivo del topo attraverso l’utilizzo di un test standardizzato (definito resident-intruder), che ricrea in laboratorio un ambiente sociale semi-naturale. Da un punto di vista neurobiologico, infatti, l’aggressività può essere considerata una forma altamente funzionale di comunicazione sociale al fine di un controllo attivo dell'ambiente. Il paradigma si basa sul fatto che il topo maschio adulto (resident) stabilisce la condizione di territorialità e attacca i maschi estranei (intruders) introdotti nella sua gabbia di appartenenza. La registrazione di tutti i comportamenti e delle posture rilevate durante il corso degli scontri ha messo in evidenza il fenotipo aggressivo del topo mutato Neuroligin-3R451C rispetto al topo di controllo. Esso, infatti, mostra una ridotta latenza, così come un’aumentata frequenza e durata degli attacchi aggressivi. I risultati della caratterizzazione comportamentale di questo modello genetico, indotto su un ceppo con background “puro”, confermano dati precedentemente riportati in lettaratura in un modello con la stessa mutazione Neuroligin-3R451C, ma con un backgroung genetico “misto”, confermando il ruolo fondamentale della NLG3 nel comportamento aggressivo. Diversi studi sostengono che la mutazione genetica Neuroligin-3R451C, attraverso lo sbilanciamento della funzionalità sinaptica, sia in grado di alterare il pathway di regolazione neuronale degli endocannabinoidi. Al fine di determinare se i modulatori endocannabinoidei impattano il comportamento aggressivo nel modello murino di ASD, i ricercatori hanno registrato l’interazione sociale aggressiva a seguito della somministrazione di un'agonista del recettore endocannabinoide CB1. Il coinvolgimento degli endocannabinoidi nella modulazione dell’aggressività è infatti in linea con altre evidenze secondo cui i topi mutati per il gene CB1 sono più aggressivi dei topi non mutati e che gli agonisti farmacologici del recettore CB1 riducono il comportamento aggressivo. L’esperimento condotto in questo lavoro ha previsto la somministrazione di due diverse dosi (0.3 e 1 mg/kg) dell’agonista CB1 (WIN55,212-2 o WIN) e ha portato al recupero del fenotipo aggressivo nel topo mutato. Sebbene il recettore CB1 sia ampiamente espresso in diverse regioni cerebrali, il ruolo che ha nel modulare i circuiti neurali relativi all’aggressività nei topi mutati rimane sconosciuto. In questo lavoro l’attenzione dei ricercatori si è focalizzata però sul fatto che il recettore CB1 è altamente espresso nell’amigdala del topo adulto, supportando ulteriormente il potenziale coinvolgimento di questa regione cerebrale nella regolazione dell’aggressività nel modello Neuroligin-3R451C. L’amigdala, infatti, condivide connessioni dirette e indirette con la corteccia, la cui integrità è necessaria per il controllo dell’aggressività. Con lo scopo di ottenere una più approfondita conoscenza dei meccanismi neurofisiologici dell’aggressività in questo modello di autismo, è stata successivamente investigata l’attività neuronale dell’amigdala. Le registrazioni elettrofisiologiche hanno permesso di analizzare l’equilibrio che spontaneamente si stabilisce a livello sinaptico tra i due input opposti di eccitazione e inibizione. I dati sperimentali dimostrano un’incrementata attività eccitatoria associata ad una ridotta attività inibitoria a livello sinaptico in un tipo specifico di cellule nervose, le cellule piramidali dell’amigdala basolaterale. I ricercatori suggeriscono che tali cambiamenti elettrofisiologici riportati in dettaglio nell’amigdala basolaterale del topo Neuroligin-3R451C abbiano come conseguenza comportamentale il fenotipo aggressivo. A conclusione di questo lavoro sperimentale, gli autori sottolineano che la mutazione Neuroligin-3R451C, spesso associata all’autismo, induca disfunzioni sinaptiche in specifiche aree cerebrali, tra cui l’amigdala, e producano un alto grado di aggressività nel topo mutato. Il punto di forza dello studio risiede nell’aver investigato in dettaglio il pathway neuronale alla base dell’aggressività e la sua manipolazione farmacologica al fine di ristabilire un fenotipo elettrofisiologico e comportamentale non alterato. Il comportamento aggressivo, infatti, è stato normalizzato a seguito della somministrazione dell’agonista del recettore endocannabinoide CB1. Gli stessi autori, inoltre, sottolineano l’importanza di condurre ulteriori ricerche per comprendere meglio l’effetto dell’agonista del recettore CB1 sull’eccitabilità sinaptica in altre aree cerebrali e sul fenotipo aggressivo in questo e in altri modelli murini di ASD. Tali ricerche sono finalizzate ad individuare potenziali target di trattamento farmacologico e a migliorare i gravissimi sintomi di aggressivitá che molto spesso si presentano in comorbidità con i Disturbi dello Spettro Autistico. Maria Luisa Scattoni e Angela Caruso