Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in particolare neuroni, nella vita embrionale. Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio del 19 gennaio 2015 http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro (Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia. Our current study is based on a carefully selected cohort of macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and significant phenotype within the spectrum https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token... Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze” Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze” Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo bypassare uno degli stadi di maturazione. Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta. Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage. Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents manifestation of the observed neuronal ASD-associated phenotypes. A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a contribution of preceding epigenetic changes to priming disease propensity. Future studies are needed to assess the implication of specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related disease trajectories. Ed ecco il resoconto in italiano Le Scienze del 07-01-2019 L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello dell'origine neurobiologica del disturbo(red). Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si attivano in una fase più precoce rispetto alla norma. Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere. L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi. Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire dalla seconda metà degli anni settanta. Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del disturbo. Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di cellule della corteccia cerebrale del feto. Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso insieme di segni e sintomi dell’autismo. Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in questo caso di neuroni. I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la maturazione cellulare. È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo. Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in particolare neuroni, nella vita embrionale. Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio del 19 gennaio 2015 http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro (Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia Our current study is based on a carefully selected cohort of macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and significant phenotype within the spectrum https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token... Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze” Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze” Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo bypassare uno degli stadi di maturazione. Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta. Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage. Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents manifestation of the observed neuronal ASD-associated phenotypes. A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a contribution of preceding epigenetic changes to priming disease propensity. Future studies are needed to assess the implication of specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related disease trajectories. Ed ecco il resoconto in italiano Le Scienze del 07-01-2019 L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello dell'origine neurobiologica del disturbo(red). Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si attivano in una fase più precoce rispetto alla norma. Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere. L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi. Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire dalla seconda metà degli anni settanta. Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del disturbo. Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di cellule della corteccia cerebrale del feto. Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso insieme di segni e sintomi dell’autismo. Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in questo caso di neuroni. I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la maturazione cellulare. È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo. Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. Our work demonstrates how ASD-associated neurodevelopmen- tal aberrations that disturb the maturational sequence of cortical neuron development are triggered by a pathological priming of gene regulatory networks that evolve during early neural develop- ment. These findings contribute to the emerging picture of conver- gent molecular pathologies in ASD 3,4,20 and identify NSC stages as critical developmental periods that lay the groundwork for disease propensity. Despite etiological heterogeneity, recent large-scale gene expres- sion studies on ASD postmortem brain regions have shown con- sistent transcriptome changes that evolve during the first decade of brain developmen