Nel settembre 2014 il Professor Lenaz ha dato un ampio resoconto dell’articolo di Tang G et al, Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits, Neuron 83, 1131–1143, September 3, 2014 http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html In questo lavoro venivano riprodotte in un modello animale le caratteristiche anatomiche riscontrate post mortem in tessuti cerebrali di persone autistiche, cioé un eccesso di sinapsi dovuto a insufficiente “potatura”, e i sintomi comportamentali simil autistici dei roditori. Un inibitore dell’enzima mTOR faceva regredire sia le alterazioni anatomiche che i sintomi simil autistici. Si poteva pensare che a breve questa terapia, che si presentava come risolutiva e non solo sintomatica, sarebbe stata disponibile per l’uomo. Purtroppo la distanza tra i modelli animali e l’uomo non é breve. La sperimentazione nell’uomo é in corso per una forma di autismo da causa monogenica, la Sclerosi Tuberosa, dove una disfunzione della via di segnalazione mTOR é ben documentata, tanto che la Sclerosi Tuberosa é considerata una mToropatia. In questa condizione un inbitore di mTOR, la rapamicina, é giá stata approvata per due complicanze della Sclerosi tuberosa: gli astrocitomi subependimali a cellule giganti e gli angiolipomi renali. Purtroppo le sperimentazioni che hanno portato all’approvazione di queste indicazioni non hanno preso in considerazione gli aspetti neuropsichiatrici della sclerosi tuberosa. I disturbi del comportamento sono stati invece presi in considerazione in un lavoro volto a documentare l'efficacia di Everolimus nell'epilessia farmacoresistente, presente essa pure con grande frequenza nella sclerosi tuberosa (Krueger et al. Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2013;74(5):679–687).Questo lavoro ha esaminato anche i disturbi del comportamento, rilevando quanto segue: significant reduction in negative domain behaviors according to the NCBRF (P=0.021) Ora é in corso una sperimentazione volta specificamente a documentare l’efficacia di un inibitore di mTOR (everolimus) sugli aspetti cognitivi della sclerosi tuberosa https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01289912 Di questa sperimentazione non si conoscono ancora i risultati. Per quanto riguarda l’autismo criptogenetico non ci sono le premesse per fare una sperimentazione in base alla sola diagnosi di autismo. Bisognerebbe far precedere alla sperimentazione di un farmaco anti mTOR la documentazione di una iperattivitá della via di segnalazione mTOR nei soggetti su cui sperimentare il farmaco. Data l’eterogeneitá dello spettro autistico, é verosimile che la disfunzione di mTOR sia presente in un sottogruppo e non in tutti i soggetti con autismo e, naturalmente, se non c’é una disfuzione di questa via, manca la premessa biologica per fare la sperimentazione. Nell’articolo commentato dal Professor Lenaz i maggiori livelli di proteine collegate alla via di mTOR erano rilevati nei campioni di tessuto cerebrale prelevato post mortem. Ora si sa che, quando presente, la disfunzione é documentabile anche in cellule facilmente accessibili, come quelle del sangue, per cui una sperimentazione potrebbe partire dopo avere caratterizzato un sottogruppo di soggetti con autismo che presentano una disfunzione della via mTOR desunta da esami del sangue. I successi ottenuti nei modelli animali incoraggiano a seguire questa strada. Bibliografia Magdalon J et al, Dysfunctional mTORC1 Signaling: A Convergent Mechanism between Syndromic and Nonsyndromic Forms of Autism Spectrum Disorder?, Int J Mol Sci. 2017 Mar 18;18(3). pii: E659. doi: 10.3390/ijms18030659. Review, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5372671/ Capal JK et al, Profile of everolimus in the treatment of tuberous sclerosis complex: an evidence-based review of its place in therapy, Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 2165–2172. Published online 2016 Aug 25. doi: 10.2147/NDT.S91248 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5003595/#b17-ndt-12-2165 Daniela Mariani Cerati