Molto interessante! Mi piacerebbe si aprisse una discussione tra esperti su questo argomento. Grazie Daniela!!! Benedetta Il Sab 23 Gen 2021, 17:55 daniela <[email protected]> ha scritto:
Su questa lista abbiamo spesso parlato di condizioni monogeniche associate all’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-March/000678.html
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-September/000826.html
In queste condizioni è relativamente più facile scoprire i meccanismi patogenetici e individuare bersagli per terapie innovative con la speranza che eventuali terapie efficaci in condizioni rare da causa nota siano poi efficaci anche nelle condizioni frequenti da causa ignota.
“Uno dei risultati più interessanti ottenuti negli ultimi anni è stato l’individuazione di mutazioni molto rare, ma con elevata penetranza, in diversi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione maturazione e regolazione dei circuiti neuronali. Queste includono diverse classi di molecole di adesione cellulare (CAMs) sinaptiche e proteine dello scaffold post-sinaptico (famiglia SHANK).
Tra queste mutazioni si annoverano le neuroligine (NLGN) e le beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3). Le neuroligine (NLGN) rappresentano una famiglia di proteine transmembrana coinvolte nell’adesione cellulare post-sinaptica. Esse sono localizzate sul versante citoplasmatico post-sinaptico delle sinapsi neuroni-neuroni e fungono da recettori per le beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3), molecole di adesione cellulare espresse principalmente a livello pre-sinaptico. Insieme, le neuroligine-neurexine svolgono un ruolo importante modulando lo sviluppo ed il funzionamento delle sinapsi. Diverse neuroligine sono localizzate a livello delle sinapsi inibitorie o eccitatorie, indicando una funzione specifica dei diversi membri della famiglia genica nella regolazione del bilanciamento tra sinapsi inibitorie e eccitatorie. Tali mutazioni sono presenti in meno dello 0,5% dei casi. E’ interessante notare come anche le mutazioni in questa classe di geni, che possono essere considerate forme di autismo “monogenico”, sono caratterizzate da un’espressività variabile, risultando in fenotipi eterogenei che vanno dall’autismo classico, al deficit intellettivo, alla sindrome di Asperger, alla schizofrenia (Maestrini E. e coll.,L’autismo: una condizione genetica, Autismo oggi, 25, novembre 2013, 4 – 9)”
Si inquadra in questo filone di ricerche l’articolo
An Autism-Associated Mutation Impairs Neuroligin-4 Glycosylation and Enhances Excitatory Synaptic Transmission in Human Neurons Thomas P. Cast,1 Daniel J. Boesch,1 Kim Smyth,2 Alisa E. Shaw,1 Michael Ghebrial,3 and Soham Chanda1,4 The Journal of Neuroscience, January 20, 2021 • 41(3):392–407
Gli autori riportano il caso di un soggetto di sesso maschile, con autismo e disabilità intellettiva, ma senza dismorfismi, portatore della sostituzione di un singolo aminoacido (R101Q) nel gene NLGN4. Il gene è situato sul cromosoma X, per cui i maschi non hanno il secondo allele compensatorio.
Questa mutazione puntiforme impedisce la maturazione della proteina NLGN4 inibendo la glicosilazione di un residuo adiacente (N102). Come risultato la sostituzione di R101Q diminuisce il traffico di superficie di NLGN4 e aumenta la sua ritenzione nel reticolo endoplasmico e nell’apparato di Golgi. Gli autori hanno così dimostrato che la mutazione R101Q previene la maturazione di NLGN4 in quanto causa una incompleta glicosilazione. In neuroni umani derivati da cellule staminali maschili la mutazione R101Q riduce la localizzazione sinaptica di NLGN4, risultando in un fenotipo di perdita di funzione. I difetti sopra descritti pertanto diminuiscono la capacità di NLGN4 di formare le sinapsi eccitatorie e di modulare le loro proprietà funzionali. Questi dati nel loro insieme supportano l’ipotesi che la mutazione R101Q sia patogenetica e che possa portare ad una disfunzione sinaptica nell’autismo. Gli autori concludono affermando che la scoperta della mutazione puntiforme di NLGN4 quale responsabile di reazioni patologiche puo’ portare ad una futura terapia basata sul meccanismo d’azione.
Queste ricerche aiutano a comprendere meglio i meccanismi molecolari del funzionamento delle sinapsi e possono suggerire quali farmaci usare per modulare il sistema alterato. Sono passi apparentemente piccoli, ma ritengo che questa sia la strada maestra che dovrebbe imboccare la ricerca per passare dal fenotipo al gene alla comprensione dei meccanismi molecolari delle sinapsi nella fisiologia e nella patologia Daniela Mariani Cerati
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