Il 26 agosto scorso Alberto ha scritto Buongiorno a tutti segnalo questa notizia http://www.lastampa.it/2014/08/25/scienza/benessere/medicina/i-bambini-autis... L’articolo scientifico da cui è tratto quanto a noi segnalato da Alberto è il seguente Tang G et al, Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits, Neuron 83, 1131–1143, September 3, 2014 http://www.cell.com/neuron/pdf/S0896-6273(14)00651-5.pdf L’ha letto per noi Giorgio Lenaz, Professore emerito di biochimica all’Università di Bologna. A lui la parola Mi sembra uno studio di importanza eccezionale, anche perche' suggerisce prospettive terapeutiche con l'inibizione della via di segnalazione mTOR. Allego il riassunto che ho fatto I disordini dello spettro autistico (ASD) sono caratterizzati da un alterato sviluppo delle sinapsi a glutammato, con aumentata densità delle spine dendritiche. Molti geni predisponenti agli ASD infatti convergono a vie che intersecano queste sinapsi. Questo importante studio di Tang et al. getta luce sul meccanismo con cui ha luogo questa alterazione delle spine dendritiche. Lo sviluppo delle sinapsi nella corteccia cerebrale è un processo dinamico caratterizzato da concomitante formazione ed eliminazione; nelle prime fasi dello sviluppo la formazione delle sinapsi prevale, mentre successivamente nell’infanzia fino all’adolescenza prevale la “potatura” delle sinapsi in eccesso. In tal modo si verifica una selezione e maturazione delle sinapsi attive. La formazione delle sinapsi richiede un’elevata sintesi proteica, mentre l’eliminazione avviene con un meccanismo di autofagia, cioè rimozione delle membrane sinaptiche attraverso la degradazione delle molecole proteiche e lipidiche nei lisosomi. In questi processi è fortemente interessata la via di biosegnalazione denominata mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, cioè bersaglio dell’inibitore rapamicina); mTOR è collegata allo stato di nutrizione e “sente” l’aumentata disponibilità di nutrienti aumentando la sintesi proteica e diminuendo l’autofagia; in particolare nella formazione delle sinapsi l’iperattività di mTOR aumenta la sintesi proteica e la formazione netta di sinapsi, mentre nel contempo diminuisce l’autofagia. In effetti negli ASD sono alterati molti geni che hanno a che fare con mTOR. Tuttavia queste ipotesi non sono ancora state verificate nei mammiferi. In questo studio gli autori dimostrano che una iperattività di mTOR contribuisce alla genesi della sintomatologia autistica tramite diminuzione della autofagia nel rimodellamento delle sinapsi. Si tratta di uno studio estremamente articolato ed accurato, che ritengo di importanza fondamentale. Lo studio è stato condotto a diversi livelli: su campioni cerebrali prelevati post-mortem da soggetti autistici, su diversi ceppi di topi mutanti come modelli animali di ASD, e su neuroni coltivati in vitro. 1. In campioni di tessuto cerebrale prelevati post mortem da pazienti ASD la densità delle spine dendritiche nei neuroni piramidali del lobo temporale era significativamente maggiore nei pazienti che nei controlli, particolarmente in soggetti di età maggiore; inoltre la diminuzione della densità delle spine con l’età era molto superiore nei controlli che nei pazienti (45% contro 16%). 2. Sempre nei campioni cerebrali i livelli di proteine collegate alla via di mTOR erano maggiori e diminuivano in grado minore con l’età nei pazienti che nei controlli. Inoltre i livelli di proteine implicate nel processo di autofagia erano minori nei pazienti che nei controlli. Questi risultati dimostrano che la mancata potatura delle spine dendritiche nei pazienti è dovuta a rallentamento del processo di autofagia a causa della iperattività della via di segnalazione mTOR. 3. In un modello animale di topi geneticamente mutati in modo da avere iperattività di mTOR si osserva un comportamento con interazioni sociali alterate; in questi topi la densità delle spine dendritiche era molto superiore a quella dei controlli; il trattamento con rapamicina, inibitore della via mTOR, correggeva sia il comportamento asociale sia la densità delle spine dendritiche. 4. Similmente negli stessi topi mutanti tutta una serie di parametri collegati all’autofagia dimostravano diminuita attività autofagica, e questa diminuzione veniva corretta dall’inibizione di mTOR con rapamicina.. 5. Per dimostrare che il comportamento asociale era direttamente collegato alla deficienza di autofagia gli autori hanno creato dei topi mutanti con una specifica deficienza di attività autofagica; questi topi avevano un aumentato numero di spine dendritiche ed esibivano un comportamento ASD-simile. 6. L’aumento di spine dendritiche si osservava anche in neuroni, ottenuti dai topi deficienti nell’attività autofagica, coltivati in vitro, dimostrando inequivocabilmente che l’aumento di spine dendritiche è direttamente causato dalla diminuzione dell’autofagia. 7. Poiché mTOR ha tutta una serie di effetti a valle oltre alla inibizione della autofagia, gli autori hanno voluto dimostrare che l’effetto di mTOR sull’aumentato numero di spine dendritiche era direttamente collegato alla diminuzione di autofagia; a tale scopo hanno creato un doppio mutante, in mTOR e in autofagia; in questo doppio mutante l’inibizione con rapamicina non era in grado di correggere il difetto, e neppure correggeva il comportamento asociale, dimostrando così che la sequenza di eventi è: iperattività di mTORà inibizione dell’autofagia à aumento delle spine dendritoche à comportamento asociale ASD-simile.