Il 2022-10-20 09:34 daniela ha scritto:
https://www.focus.it/scienza/salute/uno-dei-piu-importanti-studi-su-genetica...
Un numero sempre maggiore di famiglie riceve una diagnosi non solo sintomatica di autismo, ma anche eziologica. Le condizioni monogeniche, quelle nelle quali la mutazione di un solo gene è responsabile di tutta la sintomatologia (autismo spesso associato ad altri disturbi) aumentano molto come numero di geni, anche se ogni sottogruppo è composto da un esiguo numero di individui, destinato però a crescere se più persone con autismo si sottopongono agli resami genetici. Ma poi la delusione, E adesso cosa cambia? Al momento non cambia nulla, perché alla diagnosi non segue una terapia specifica e, dal punto di vista terapeutico, tutto continua come prima. Cambierebbero molto le prospettive terapeutiche se si formassero gruppi di ricerca dedicati ognuno allo studio di un singolo gene per studiare il percorso che porta dal gene alla funzione. Questo consentirebbe di individuare dei bersagli specifici su cui agire a scopo terapeutico.
Questo è stato fatto da Fabio Papes e colleghi per le mutazioni con perdita di funzione del gene TCF4 (Transcription Factor 4) https://www.nature.com/articles/s41467-022-29942-w Un resoconto in italiano dell’articolo scientifico è stato dato al link https://www.medimagazine.it/autismo-successo-del-trattamento-con-terapia-gen... Il resoconto mi sembra fatto bene, mentre il titolo è fuorviante, perché sembra che il successo con la terapia genica sia stato ottenuto sull’uomo, mentre è stato ottenuto in laboratorio sugli organoidi frutto della riprogrammazione a neuroni delle cellule staminali di bambini affetti dalla mutazione. Un bel risultato certamente, ma ancora lontanissimo da una terapia efficace in vivo. L'articolo è molto complesso. D'altra parte è proprio la sua complessità che permette di capire il valore applicativo dei dati che gli autori hanno raccolto. Le informazioni raccolte sono rilevanti ma certamente non si puo’ acclamare ad una terapia genica disponibile. E' importantissimo precisare che i dati raccolti non provengono da una sperimentazione clinica, anche se i campioni derivano da pazienti. Ma è altrettanto importante sottolineare che la ricerca di base, o comunque l'uso di modelli anche in vitro, è una strategia irrinunciabile nella strada che conduce all'ipotesi terapeutica. Un disegno sperimentale che preveda i vari livelli di simulazione, in vitro e su modelli animali prima di arrivare alla clinica, dovrebbe essere sempre preso in considerazione. Gli organoidi sono un modello molto recente e credo che ancora non se ne conoscano tutte le potenzialità. Certo sembra molto promettente, soprattutto in un’ottica riduzionista, ovvero quando si voglia testare il valore di specifiche variabili nell'ambito di un processo che però nell'organoide fa riferimento a un sistema già più complesso di una cellula e soprattutto può essere derivato da linee cellulari umane. D'altra parte, ciò che succede nell'organoide non è necessariamente vero nell'organismo in vivo. In più i campioni a partire da cui si fanno derivare le linee cellulari devono essere rappresentativi di una popolazione generale, e questo dipende dalla costituzione delle banche. Gli autori dedicano una sezione metodologica alla statistica. La dimensione dei campioni non è molto grande per ovvi motivi, ma gli autori dichiarano che la dimensione degli effetti è sufficiente per garantire un potere statistico affidabile. I dati pubblicati non credo possano essere considerati definitivi, anche se sicuramente offrono informazioni molto utili per approfondire quali molecole o processi alterati possano essere considerati possibili target terapeutici. Infine, le alterazioni dovute alla riduzione dell'espressione di SOX sono molto interessanti in relazione ai disturbi del neurosviluppo. Certo ci si può chiedere quanto siano specifiche. Ovvero, quanto relative a ASD, quanto ad altri disturbi? Qui la questione è rilevante perché, pur essendo tutti ormai convergenti sull'idea di ESSENCE http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2016-May/002141.html la fenomenologia dei disturbi del neurosviluppo è comunque diversa e quindi sarebbe importante conoscere le basi di queste differenze, a meno che non si riesca a intervenire così precocemente da controvertire l'atipicità della traiettoria di sviluppo, ma questo sembra ancora fantascienza. Anche la definizione di organoide come mini-cervello non mi sembra molto felice, ma in effetti si dice così. Certamente è una matrice sperimentale più complessa di una coltura neuronale, ha livelli di organizzazione impressionanti se si pensa che è un fenomeno in vitro. Ma è comunque un modello ridotto e questo per valutare una terapia credo sia molto importante. Di fatto nella matrice sperimentale non intervengono tutte le strutture cerebrali e manca anche la circolazione sanguigna, mentre c'è il liquido cerebrospinale. Il resoconto in italiano ha il pregio di mettere in luce alcune criticità ad esempio: "I modelli murini esistenti della sindrome di Pitt-Hopkins non riescono a imitare accuratamente le caratteristiche neurali dei pazienti, quindi il team dell’UC San Diego ha invece creato un modello di ricerca umana del disturbo." Questo che cosa significa? che quando andiamo a fare un modello in vivo intervengono altre variabili, forse di tipo compensativo che non permettono al fenotipo di emergere, oppure che è il modello murino a essere un modello poco valido? Non credo che si possa dare una risposta certa" Inoltre, "Muotri osserva che questi interventi genetici hanno avuto luogo in una fase prenatale dello sviluppo cerebrale, mentre in un contesto clinico i bambini avrebbero ricevuto la diagnosi e il trattamento alcuni anni dopo. Pertanto, gli studi clinici devono prima confermare se un intervento successivo è ancora sicuro ed efficace." La questione di quando sia efficace la terapia genica non è di secondaria importanza per concepire un disegno terapeutico. Nel complesso il resoconto racconta abbastanza bene i risultati Tra l'altro nelle conclusioni è sufficientemente onesto e cauto rispetto al titolo trionfale. Daniela Mariani Cerati