La storia della medicina è fatta di negatività che diventano positività con l’affinamento dei mezzi di indagine. L’epidemiologia indica da tempo che nell’autismo vi è una componente genetica verosimilmente poligenica, non mendeliana e associata, forse, a fattori epigenetici e ambientali. L’esame cromosomico “standard” permette di identificare anomalie del numero dei cromosomi e anomalie strutturali che coinvolgono porzioni relativamente grandi del cromosoma in una piccola percentuale di casi. Il progresso della tecnica di laboratorio ha consentito di evidenziare microdelezioni e microduplicazioni submicroscopiche che hanno una frequenza molto maggiore e che sino ad ora hanno riguardato casistiche ridotte, talvolta resoconti di un solo caso.. Essendo questi rilievi abbastanza nuovi, il problema che si pone per primo è se e quanto queste anomalie siano presenti anche nella popolazione generale e se l’associazione con la malattia sia causale o casuale. Si potrebbe dire “la normalità questa sconosciuta”. Gli esami normalmente li fanno i malati e non i sani. Ci si possono aspettare dal confronto tra sani e malati le seguenti possibilità: una differenza non significativa, il chè significa associazione casuale; una presenza dell’anomalia solo nei malati, il chè significa associazione causale; prevalenza dell’anomalia nel campione dei malati in quantità statisticamente superiore rispetto ai sani e questo significa che l’anomalia è un fattore di rischio, ma non la causa, e che ha bisogno di altri fattori per dare la malattia. Altro quesito che nasce dalla scoperta di nuove anomalie: se questa anomalia è un fattore o causale o di rischio di patologia, esso è specifico per una data patologia o è comune a molte patologie? Solo con laboratori di alto livello e con una casistica sufficientemente numerosa si possono dare risposte attendibili a tali quesiti. E la numerosità dei campioni puo’ essere fornita da una ricerca multicentrica, da un disegno di ricerca corretto e da una buona organizzazione del tutto. Queste caratteristiche positive si trovano nel gruppo multidisciplinare italo-francese che ha prodotto il seguente lavoro, di cui copio l'abstract. Recurrent Rearrangements in Synaptic and Neurodevelopmental Genes and Shared Biologic Pathways in Schizophrenia, Autism, and Mental Retardation Audrey Guilmatre, PhD; Christèle Dubourg, PhD; Anne-Laure Mosca, MD; Solenn Legallic, BSc; Alice Goldenberg, MD; Vale´rie Drouin-Garraud, MD; Vale´rie Layet, MD; Antoine Rosier, MD; Sylvain Briault, MD; Fre´de´rique Bonnet-Brilhault, MD, PhD; Fre´de´ric Laumonnier, PhD; Sylvie Odent, MD, PhD; Gael Le Vacon, MD; Ge´raldine Joly-Helas, MD; Ve´ronique David, MD; Claude Bendavid, MD; Jean-Michel Pinoit, MD; Ce´line Henry, MD; Caterina Impallomeni, MD; Eva Germano, MD; Gaetano Tortorella, MD; Gabriella Di Rosa, MD; Catherine Barthelemy, MD; Christian Andres, MD; Laurence Faivre, MD, PhD; Thierry Fre´bourg, MD, PhD; Pascale Saugier Veber, PhD; Dominique Campion, MD, PhD Context: Results of comparative genomic hybridization studies have suggested that rare copy number variations (CNVs) at numerous loci are involved in the cause of mental retardation, autism spectrum disorders, and schizophrenia. Objectives: To provide an estimate of the collective frequency of a set of recurrent or overlapping CNVs in 3 different groups of cases compared with healthy control subjects and to assess whether each CNV is present in more than 1 clinical category. Design: Case-control study. Setting: Academic research. Participants: We investigated 28 candidate loci previously identified by comparative genomic hybridization studies for gene dosage alteration in 247 cases with mental retardation, in 260 cases with autism spectrum disorders, in 236 cases with schizophrenia or schizoaffective disorder, and in 236 controls. Main Outcome Measures: Collective and individual frequencies of the analyzed CNVs in cases compared with controls. Results: Recurrent or overlapping CNVs were found in cases at 39.3% of the selected loci. The collective frequency of CNVs at these loci is significantly increased in cases with autism, in cases with schizophrenia, and in cases with mental retardation compared with controls (P_.001, P=.01, and P=.001, respectively, Fisher exact test). Individual significance (P=.02 without correction for multiple testing) was reached for the association between autism and a 350-kilobase deletion located at 22q11 and spanning the PRODH and DGCR6 genes. Conclusions: Weaklyto moderately recurrentCNVs(transmitted or occurring de novo) seem to be causative or contributory factors for these diseases. Most of these CNVs (which contain genes involved in neurotransmission or in synapse formation and maintenance) are present in the 3 pathologic conditions (schizophrenia, autism, and mental retardation), supporting the existence of shared biologic pathways in these neurodevelopmental disorders. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):947-956 Microdelezioni o microduplicazioni, denominate insieme copy number variations (CNVs), relative a zone di cromosomi che contengono geni coinvolti nella neurotrasmissione o nella formazione e nel mantenimento delle sinapsi, sono maggiormente presenti nei casi che nei controlli, ma, essendo presenti anche nei controlli, possono essere considerati dei fattori di rischio e non la causa della malattia. Dallo studio emerge una trasversalità di tali fattori di rischio tra le tre patologie esaminate: autismo, ritardo mentale e schizofrenia. Riporto le conclusioni dell’articolo our study confirms and extends recent evidence suggesting that many candidate CNVs are not disease specific but are involved in the expression of different behavioral phenotypes, including MR, ASDs, and schizophrenia…………………………. This implies the existence of shared biologic pathways in these 3 neurodevelopmental conditions. These pathways chiefly affect synapse formation and maintenance, as well as neurotransmission (with a special emphasis on glutamate and _-aminobutyric acid)………………………… The dysfunction of specific neuronal networks underlying the particular symptoms of each clinical condition most likely depends on additional genetics, epigenetics, and environmental factors that remain to be characterized…………………….. Scriveva un giornalista del NYT: “Sono finiti i bei tempi in cui si scoprivano delle cause nette di malattia: il bacillo di Koch, la trisomia 21 ecc” Ora per la maggior parte delle malattie si scoprono piccoli tasselli di fattori di rischio, che comunque aprono uno spiraglio nella comprensione della patogenesi della malattia alla quale si spera facciano seguito ipotesi di terapie mirate e razionali. Una delle cose rilevanti dello studio è la il panel degli autori, che danno un esempio di come, con una buona pianificazione della ricerca, si possano condurre studi in collaborazione tra centri e nazioni diverse. E anche l’Italia, in questo caso la Sicilia, ha dato il suo contributo Ecco gli autori con l’affiliazione Author Affiliations: Institut National de la Sante´ et de la Recherche Me´dicale (INSERM) Unite´ 614, Institut Hospitalo- Universitaire de Recherche Biome´dicale (Drs Guilmatre, Mosca, Fre´bourg, Saugier Veber, and Campion and Ms Legallic), Department of Research, Centre Hospitalier de Saint Etienne du Rouvray (Drs Le Vacon and Campion), and Department of Genetics, University Hospital (Drs Goldenberg, Drouin-Garraud, Joly-Helas, Fre´- bourg, and Saugier Veber), Rouen, Unite´ Mixte de Recherche 6061, Centre National de Recherche Scientifique, University of Rennes I (Drs Dubourg, David, and Bendavid), and Department of Genetics, University Hospital (Dr Odent), Rennes, Department of Genetics, Groupe Hospitalier du Havre, Le Havre (Dr Layet), Centre de Ressources Autisme de Haute Normandie, Saint Etienne du Rouvray (Dr Rosier), Department of Genetics, University Hospital, and Unite´ Mixte de Recherche 930 Centre National de Recherche Scientifique, Orle´ans (Dr Briault), INSERM Unite´ 930, University Hospital Bretonneau, University Franc¸ ois-Rabelais (Drs Bonnet- Brilhault, Laumonnier, and Barthelemy), and INSERM Unite´ 619 (Dr Andres), Tours, and Department of Genetics (Drs Mosca and Faivre) and Centre de Ressources Autisme de Bourgogne, Childrens Hospital (Drs Pinoit and Henry), University Hospital, Dijon, France; and Department of Medical and Surgical Pediatrics, University Hospital, Messina, Italy (Drs Impallomeni, Germano, Tortorella, and Di Rosa).