Nel 1978 Panksepp propose la “Teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il comportamento sociale dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni nel cervello. Egli ipotizzó che nell’autismo vi fosse un eccesso di oppioidi endogeni e che il bloccante dei recettori degli oppioidi, il naltrexone, potesse alleviare i sintomi propri dell’autismo. Come purtroppo é successo altre volte nella storia dell’autismo il naltrexone ha fatto miracoli fino a che non é stato confrontato col placebo. Quando il confronto col placebo é stato fatto, si é visto che esso dava gli stessi risultati, dopo di ché la teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale ha perso di interesse. Recentemente un gruppo francese é tornato sul tema degli oppioidi endogeni facendo una rassegna dei progressi compiuti in questo campo negli ultimi decenni. Dalla rassegna si evince che in questo, come in generale nello studio delle basi biochimiche del funzionamento della mente, c’é una complessità estrema. Le ricerche degli ultimi anni hanno mostrato che vi sono complessi meccanismi che regolano i rapporti tra i diversi recettori degli oppiodi, gli agonisti, gli antagonisti e il contesto nel quale agonisti e antagonisti interagiscono coi recettori. Da queste conoscenze potrebbero scaturire ipotesi di terapia dell’autismo, la cui documentazione di efficacia dovrebbe naturalmente passare attraverso sperimentazioni fatte secondo le regole accettate dalla comunità scientifica internazionale. L’articolo che riporta quanto sopra é Br J Pharmacol. 2018 Jul;175(14):2750-2769. doi: 10.1111/bph.13808. Epub 2017 May 4. μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder: reward matters. Pellissier LP1, Gandía J1, Laboute T1, Becker JAJ1, Le Merrer J1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28369738 Dell’articolo ci dá un ampio resoconto Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Biochimica all’Università di Bologna Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro autistico: importanza della gratificazione. L.P Pellissier et al, British J. Pharmacology 175,2750-2769, 2018 CNRS e INSERM, Tours, Francia Si tratta di una rassegna che prende in esame la stretta relazione dei recettori oppioidi µ con i processi cerebrali di socializzazione e di gratificazione sociale. Gli Autori propongono anche un modello volto a spiegare alcune incongruenze sull’effetto della stimolazione dei recettori a seconda se si parta da un background di disagio oppure di benessere sociale e se la stimolazione è normale o eccessiva. Tutti gli studi disponibili suggeriscono uno stretto rapporto tra alterazione dei recettori µ e disordine dello spettro autistico, verificata anche in un modello animale; tuttavia nei pazienti autistici non sono riscontrate che molto raramente mutazioni del sistema oppioide e i dati clinici usando agonisti o antagonisti dei recettori sono ambigui. Non è chiaro se l’interessamento di questi recettori è primitivo o secondario ad altre lesioni genetiche di altri sistemi. Gratificazione sociale e dolore sociale: substrati neurobiologici sovrapposti A seconda delle condizioni interne e dell’ambiente, le relazioni tra simili nell’uomo e negli animali possono essere di avversione o di interazione sociale; in questo caso l’interazione può procurare piacere o euforia, attivando aree cerebrali appartenenti al circuito della gratificazione. Nell’uomo l’interazione sociale attiva il nucleus accumbens e la corteccia mediale prefrontale. Reciprocamente, l’attivazione nell’animale delle aree del circuito di gratificazione promuove l’interazione sociale. Il piacere associato alla interazione sociale facilita l’organizzazione di una struttura sociale. Al contrario, l’espulsione da un ambiente sociale o la perdita di un vicino possono risultare estremamente dolorose, al pari di una amputazione. In effetti il dolore sociale attiva le stesse aree del dolore fisico, e porta a simili complicazioni patologiche. A livello neuronale, diversi neurotrasmettitori modulano il comportamento sociale, promuovendo o inibendo le interazioni sociali. Tra i primi vi sono dopamina, noradrenalina, cannabinoidi, ossitocina e oppioidi, tutti noti come elementi chiave del circuito di gratificazione e di abolizione del dolore; tra i secondi, i mediatori di repulsione sociale, e che procurano aggressività, dolore e stress, abbiamo la serotonina, i glucocorticoidi e alcuni peptidi come il fattore che rilascia la corticotropina, la vasopressina, la sostanza P e la colecistochinina. Il recettore oppioide µ è il substrato neurobiologico critico del comportamento sociale. I recettori oppioidi appartengono alla vasta famiglia di recettori associati a Proteine G e includono tre membri: µ, δ e κ, i cui ligandi sono rispettivamente le encefaline, le endorfine e le dinorfine. Il sistema oppioide è un modulatore del dolore ben noto da secoli, ma porta anche a dipendenza, il che indica la sua importanza nei processi di gratificazione. Nel 1978 Panksepp e colleghi proposero la “Teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il comportamento sociale dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni nel cervello. La privazione del rapporto sociale è come la tossicodipendenza e porta a dolore, dovuto al basso livello di oppioidi, ma che può essere alleviato dal contatto sociale che stimola il rilascio di oppioidi. Studi più recenti hanno specificato che sono soprattutto i recettori µ a modulare il comportamento sociale. Il ruolo dei recettori µ è stato studiato sia in condizioni di privazione sociale sia in condizioni neutre o positive dal punto di vista interattivo. Per la prima condizione, la prima osservazione al riguardo è stata la riduzione da parte di agonisti del recettore µ dei segni di sofferenza e protesta dovuti alla separazione di animali neonati dalla madre. Similmente in giovani adulti questi agonisti migliorano i deficit sociali e diminuiscono il comportamento difensivo e sottomesso in animali isolati o sconfitti. In genere questi agonisti aumentano la ricerca della compagnia e del gioco, mentre gli antagonisti esacerbano i sintomi di stress e repulsione sociale. L’esposizione a contesti sociali negativi modifica l’espressione dei recettori µ. Esiste un frequente polimorfismo del recettore (A118G) che porta ad iperfunzione: questi soggetti hanno una esagerata sensibilità all’allontanamento sociale e cadono spesso in depressione. In condizioni di benessere sociale l’attivazione moderata dei recettori µ facilita il comportamento sociale. Al contrario gli antagonisti inibiscono il comportamento sociale. La somministrazione di agonisti o antagonisti nei primi giorni di vita condiziona il comportamento sociale dell’adulto. Il polimorfismo A118G, prima citato, in condizioni di benessere sociale promuove la socializzazione. Molti studi hanno riportato che la somministrazione acuta ad alta dose o cronica anche a basse dosi porta paradossalmente a diminuzione del comportamento sociale. Lo stesso si verifica nell’uomo in condizioni di abuso di morfina. La stimolazione prolungata porta a diminuita sintesi e secrezione di peptidi oppioidi. Dunque una stimolazione eccessiva dei recettori µ porta a inibizione del comportamento sociale. Il modello del bilancio dei recettori µ Questo modello proposto dagli Autori è volto a spiegare gli effetti diversi che si verificano in condizioni di disagio sociale o di benessere sociale ed anche gli effetti della eccessiva stimolazione. Nel modello, una bassa attività dei recettori, dovuta a disagio sociale, alla somministrazione di antagonisti o a modificazioni genetiche, porta a scarsa gratificazione sociale e alta avversione sociale. Al contrario una elevata attività dei recettori satura il sistema di gratificazione mantenendo bassa l’avversione sociale, portando pertanto a indifferenza sociale. Solo una attività ottimale dei recettori conduce a comportamento sociale adattativo, con alta gratificazione e bassa avversione sociale. Manipolazioni genetiche del recettore µ e sindrome simile all’autismo nel topo. La soppressione genetica del recettore µ conduce nel topo a profonde alterazioni del comportamento sociale. Uno studio accurato degli effetti della eliminazione del recettore rivela che conduce a una serie di sintomi rilevabili nei modelli di autismo e nei disordini dello spettro autistico (ASD) nell’uomo. Tale sintomatologia comprende i difetti di comunicazione sociale, il comportamento ripetitivo e stereotipato, spesso accompagnati da ansietà, deficit intellettivo, aggressività, epilessia, disturbi del sonno, aumentata sensibilità al dolore. Inoltre si nota alterazione di aree cerebrali comuni a quelle in soggetti autistici, e si nota una alterata espressione di geni noti per essere associati all’autismo. Evidenza di processi di gratificazione ridotti nei disordini dello spettro autistico Quanto riassunto in precedenza suggerisce che i processi di gratificazione sociale sono alterati nei pazienti ASD. In effetti molti studi hanno evidenziato una diminuita sensibilità ai valori di gratificazione positiva degli stimoli sociali nei soggetti ASD. I soggetti ASD esibiscono anche una ipo-attivazione delle aree cerebrali deputate alle interazioni sociali. Anche alcuni studi clinici sembrano andare nella stessa direzione. Tutto ciò sembra convergere a un coinvolgimento del sistema oppioide in ASD. L’ipotesi oppioide dell’autismo Una prima ipotesi nel 1979 propose che il disordine autistico fosse causato da una eccessiva attività oppioide cerebrale; secondo tale ipotesi il trattamento con antagonisti oppioidi avrebbe dovuto alleviare i sintomi autistici; tuttavia il trattamento con l’antagonista naltrexone, pur riducendo alcuni sintomi, era incapace di correggere i sintomi centrali (core symptoms). Molti studi clinici poi seguiti hanno fornito risultati deludenti. Gli Autori di questa rassegna, considerando il loro modello del bilancio dei recettori µ, ipotizzano che ASD possa derivare sia da aumentata che da diminuita attività dei recettori stessi. Gli studi clinici tuttavia sono ancora insufficienti a dare una esauriente spiegazione in tal senso. Sembra assodato che ci sia una relazione tra ASD e sistema oppioide, tuttavia mutazioni che colpiscono membri di tale sistema sono assai rare in pazienti ASD. Al momento non siamo in grado di verificare se mutazioni di altri geni, più comuni in ASD, siano in grado di modificare l’espressione dei recettori µ. Poiché i recettori µ sono sicuramente i principali fattori del comportamento sociale e della gratificazione sociale, non sembra esservi dubbio che essi in qualche modo siano implicati nei ASD; tuttavia non sappiamo ancora se la disfunzione dei recettori oltre che sufficiente, sia anche necessaria a ridurre il comportamento sociale, o se altri fattori siano complementari e intrecciati ad essi. Sono quindi necessari studi più approfonditi che mettano in relazione il sistema oppioide con altri sistemi neuronali implicati in ASD. Gli Autori terminano con una nota incoraggiante dal punto di vista terapeutico: gli studi animali mostrano che trattamenti farmacologici possono correggere i sintomi autistici, indipendentemente dal coinvolgimento primario o secondario dei recettori µ. Giorgio Lenaz