E’ stato pubblicato recentemente il seguente articolo Tzanoulinou, S., Musardo, S., Contestabile, A. et al. Inhibition of Trpv4 rescues circuit and social deficits unmasked by acute inflammatory response in a Shank3 mouse model of Autism. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01427-0 Gli autori hanno testato, in un modello animale, le interazioni tra vulnerabilità genetica e ambiente, intendendo per ambiente un’infiammazione acuta. Come esempio di vulnerabilità genetica hanno prodotto un topo con delezione eterozigote del gene Shank3 e hanno dimostrato che la delezione da sola non basta a provocare i sintomi simil autistici, per i quali è necessaria l’interazione con un’infiammazione acuta e con la cascata di fenomeni che essa induce. Questo è molto interessante e non è per nulla scontato in quanto la mutazione o delezione di Shank 3 era ritenuta sufficiente a dare da sola tutta la sintomatologia autistica. In questo modello animale la sintomatologia simil autistica è regredita con l’inibizione di Trpv4, un gene la cui sovraespressione è stata indotta dall’infiammazione. La regressione della sintomatologia simil autistica nei roditori si spera sia la premessa per una simile regressione negli umani. Questo traguardo non è dietro l’angolo, ma le premesse della biologia di base sono la base razionale per le successive sperimentazioni sull’uomo. Un resoconto divulgativo è stato dato dal Fatto quotidiano nell’articolo sotto riportato Daniela MC Autismo, “mix di genetica e fattori ambientali spiega malattia e sua estrema variabilità” Il Fatto Quotidiano del 07/02/2022 GINEVRA. A dare un importante contributo alla comprensione di questa malattia complessa è un team italo-svizzero dell’Università di Ginevra con una ricerca, pubblicata sulla rivista Molecular Psychiatry (Nature), che collega l’insorgenza dei disturbi autistici ad un'interazione tra genetica e un fattore scatenante esterno, in questo caso una massiccia infiammazione Un solo nome, tante malattie. E manifestazioni spesso molto diverse tra loro. Anche per questo, l’autismo rappresenta una delle più grandi sfide della ricerca neuroscientifica. A dare un importante contributo alla comprensione di questa malattia complessa è un team italo-svizzero dell’Università di Ginevra con una ricerca, pubblicata sulla rivista Molecular Psychiatry (Nature), che collega l’insorgenza dei disturbi autistici ad un’interazione tra genetica e un fattore scatenante esterno, in questo caso una massiccia infiammazione. I disturbi dello spettro autistico, si legge sul sito del ministero della Salute, sono un insieme eterogeneo di disturbi del neurosviluppo caratterizzati da deficit persistente nella comunicazione sociale e nell’interazione sociale in molteplici contesti e modelli di comportamenti, interessi o attività. I sintomi clinici dell’Autism Spectrum Disorders o ASD, come è chiamato in inglese, possono essere estremamente eterogenei sia in termini di complessità che di severità e possono presentare un’espressione variabile nel tempo. Inoltre, le persone nello spettro autistico molto frequentemente presentano diverse co-morbilità neurologiche, psichiatriche e mediche di cui è fondamentale tenere conto per l’organizzazione degli interventi. Attualmente, in Italia, si stima 1 bambino su 77 (età 7-9 anni) presenti un disturbo dello spettro autistico con una prevalenza maggiore nei maschi: i maschi sono 4,4 volte in più rispetto alle femmine. Camilla Bellone, classe ’75, da anni studia in laboratorio i meccanismi che sono dietro i processi che sviluppano l’autismo. Bellone è docente presso il Dipartimento di Neuroscienze di Base della Facoltà di Medicina dell’UNIGE e direttrice del National Centre of Competence in Research Synapsy. Nei laboratori di Ginevra, la Bellone e il suo team hanno analizzato il comportamento in topi con mutazioni genetiche riportate in esseri umani con spettro dell’autismo. Nei topi però non c’erano comportamenti antisociali e altri tratti tipici della malattia. Ma dopo aver provocato un’infiammazione, hanno potuto osservare disturbi nei comportamenti sociali. Questo può in parte spiegare perché, a parità di mutazioni genetiche, un agente ambientale, in questo caso l’infiammazione, possa causare la malattia. Come nasce la ricerca? Volevamo cercare di capire il motivo dell’eterogeneità dei sintomi dei disturbi dello spettro autistico che troviamo sia nell’uomo che nei modelli animali. La genetica da sola non può spiegare questa variabilità dato che, spesso, a identiche mutazioni genetiche non corrispondono uguali tratti comportamentali nei soggetti autistici. Come si è sviluppata? Abbiamo effettuato esperimenti sui topi eterozigoti, cioè portatori di una delezione di una sola delle due copie del gene SHANK3, che non mostravano disturbi nei comportamentali sociali. Il gene SHANK3 è una delle cause monogeniche più comuni della malattia, con l’1-2% di tutti i casi di autismo. Gli esseri umani sono portatori di una mutazione solo in una delle due copie di SHANK3. Nei modelli animali, la stessa mutazione non influisce o solo leggermente sul comportamento sociale. Abbiamo prima inibito l’espressione di SHANK3 nelle reti neurali per identificare gli altri geni la cui espressione era stata modificata, poi abbiamo innescato un processo infiammatorio. Qual è stato il punto di svolta? Inducendo una massiccia infiammazione, abbiamo osservato una sovra-espressione del gene Trpv4, coinvolto nel funzionamento dei canali di comunicazione tra i neuroni che ha poi portato a un’ipereccitabilità neuronale concomitante all’insorgenza di comportamenti di evitamento sociale che i nostri topi non avevano mostrato fino ad ora. Inoltre, il meccanismo sempre ‘reversibile’ perché inibendo Trpv4, siamo stati in grado di ripristinare il normale comportamento sociale. Ciò fornisce la prova che i disturbi autistici sono effettivamente il risultato di un’interazione tra una suscettibilità genetica e un fattore scatenante esterno, in questo caso una massiccia infiammazione. L’ipereccitabilità neuronale interrompe i canali di comunicazione, alterando così i circuiti cerebrali che governano il comportamento sociale”. Questo spiegherebbe anche perché la stessa predisposizione genetica può portare, a seconda dei fattori ambientali incontrati e del tipo di infiammazione che innescano, a una diversità di sintomi di gravità altrettanto variabile. Quali prospettive per i pazienti affetti da autismo? Questa ricerca spiega da un lato l’importanza della componente ambientale oltre che genetica nello sviluppo della patologia, dall’altro lato, è un’ulteriore conferma che l’autismo non può essere classificabile come una singola malattia e di conseguenza non può avere una risposta terapeutica unica. La sua complessità impone di stratificare e classificare i pazienti in sottogruppi e di individuare soluzioni terapeutiche personalizzate. di Paola Perrotta