Un interessante articolo del 2020 presenta una nuova classe di varianti genetiche che causano complessi disturbi del neurosviluppo, che comprendono autismo e disabilità intellettiva. Gli autori dell’articolo usano il termine “regulopatie congenite” e descrivono un gruppo di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS, dove COMPASS sta per “complex of proteins associating with Set1”. Dal momento che molti bambini con disturbi dello spettro autistico vengono sottoposti a test genetici (e sarebbe auspicabile che tutti i bambini con disturbi del neurosviluppo facessero questi test al momento della diagnosi), sempre più queste condizioni emergono, per cui i NeuroPsichiatri devono essere preparati a conoscerle e a tenersi informati su eventuali trials a cui indirizzare i pazienti o, meglio ancora, a terapie specifiche di provata efficacia, qualora il progresso ci porti, come si spera, a questo. Giorgio Lenaz, Professore Emerito di chimica biologia dell’Università di Bologna, che ringrazio, ci dà un resoconto dell’articolo “Malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS: una classe emergente di “regulopatie” congenite KMT2C/D COMPASS complex-associated diseases [K(CD)COM-ADs]: an emerging class of congenital regulopathies. Lavery WJ, Barski A, Wiley S, Schorry EK, Lindsley AW. Clin Epigenetics. 2020 Jan 10;12(1):10. doi: 10.1186/s13148-019-0802-2 “ Gli enormi progressi nel sequenziamento del DNA e in altre tecniche di biologia molecolare hanno permesso un prodigioso avanzamento nella comprensione dell’espressione genica e della regolazione della cromatina. Queste tecniche hanno pure rivelato che l’alterata regolazione di meccanismi epigenetici, come p. es. aberranti modificazioni post-traduzionali degli istoni, è associata ad una vasta gamma di malattie umane, tra cui il cancro, disfunzioni immunitarie e malattie congenite multi-sistemiche. Questa rassegna esamina le patologie epigenetiche associate a mutazioni di alcuni geni del complesso KMT2C/D COMPASS. Le lisina metiltrasferasi di tipo 2 KMT2C e KMT2D sono due grandi proteine enzimatiche che formano il nocciolo centrale delle strutture regolatrici nucleari denominate “Complessi KMT2C/D COMPASS”. Queste proteine conservate nell’evoluzione regolano la trascrizione di geni specifici del DNA legandosi alle sequenze promotore ed enhancer modulando l’attività di molti tipi di cellule critiche per la morfogenesi embrionale, lo sviluppo del sistema nervoso centrale e la sopravvivenza postnatale. Questa modulazione è ottenuta aumentando l’espressione genica di geni specifici tramite la metilazione di residui mirati nella coda dell’istone 3 che promuovono una conformazione attiva della cromatina (eucromatina). Questi cambiamenti avvengono a livello delle sequenze dette “enhancer” del gene interessato [le sequenze enhancer sono tratti di DNA lontani dal gene di interesse nella sequenza globale, ma vicini nella struttura spaziale a causa di opportuni ripiegamenti della doppia elica: la metilazione della cromatina a livello di queste sequenze enhancer induce cambiamenti conformazionali che permettono l’attivazione del gene interessato]. Negli ultimi 20 anni sono state descritte 5 diverse mutazioni che danno origine a tre sindromi congenite: la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2, la sindrome di Rubinstein-Taybi di tipo 1 e 2, e la sindrome di Kleefstra di tipo 2. La sindrome di Kabuki è causata dalla mutazione di 2 geni (Tipo 1 da KMT2D, Tipo 2 da KDM6A, proteina accessoria del complesso) ed è caratterizzata da ritardata crescita, alterazioni somatiche e moderata disabilità intellettuale. La sindrome di Rubinstein-Taybi è pure causata da mutazione di 2 geni (Tipo 1da CBP, Tipo 2 da EP300); sono entrambe proteine accessorie caratterizzate da attività enzimatica di acetilazione degli istoni) [l’acetilazione degli istoni, come la loro metilazione, è capace di indurre cambiamenti della trascrizione del DNA]. La sindrome è caratterizzata da ritardo iniziale della crescita seguito da sovrappeso, microcefalia, alterazioni somatiche, disabilità intellettuale a volte grave, elevata socievolezza e iperattività. Poiché in queste due sindromi non si osservano sintomi autistici, non entrerò nei dettagli, mentre tratterò in modo più dettagliato la sindrome di Kleefstra , in cui i caratteri autistici sono presenti. La sindrome di Kleefstra è caratterizzata da ritardo della crescita e del linguaggio, brachicefalia e altre alterazioni somatiche e disabilità intellettiva da lieve a severa. Molto spesso hanno problemi del comportamento e della socializzazione somiglianti all’autismo. Inoltre sono spesso presenti iperattività, convulsioni e comportamento aggressivo. La eziologia genetica della sindrome è stata inizialmente riconosciuta da una larga delezione del gene 9q: tra i diversi geni potenzialmente implicati si è giunti a riconoscere come causale il gene EHMT1. Che fa parte del complesso WARD ed è implicato nel processo di metilazione. Questa mutazione è causale della sindrome di Kleefstra che è stata definita di tipo 1, per il motivo che si è scoperta un’altra mutazione che dà origine a un altro tipo (Tipo 2) nel gene KMT2C. Gli studi sui geni omologhi di Drosophila hanno permesso di appurare la diretta dipendenza dello sviluppo del sistema nervoso dalla metilazione dell’istone H3 e dalla conseguente attivazione della trascrizione di geni implicati nello sviluppo del sistema nervoso: la mancata metilazione che ha luogo nella sindrome di Kleefstra impedisce questo processo. Qualche progresso sulla comprensione del rapporto delle alterazioni molecolari epigenetiche col complesso fenotipo della sindrome è stato compiuto sulle alterazioni dello sviluppo cranio-facciale che sono presenti in larga misura. Lo sviluppo cranio-facciale a livello embrionale è un processo che richiede l’azione integrata e successiva di un grande numero (migliaia) di geni che agiscono su segmenti morfologici diversi per attivazione epigenetica, come appunto la metilazione dell’istone H3. Processi analoghi hanno luogo per tutti gli aspetti dello sviluppo corporeo, compreso quello del sistema nervoso centrale, ma sono ancora scarsamente conosciuti. La possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato modificato degli istoni, aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici]. Altri tentativi agiscono in modo indiretto stimolando l’apprendimento e la memoria per esempio incrementando farmacologicamente l’AMP ciclico che, attraverso la fosforilazione del fattore CREB, agisce a livello genico. Giorgio Lenaz