Grazie . Uno studio molto interessante che necessita di essere approfondito, in particolare mi sembra molto importante sapere se CNV sono ereditate o de novo, e al tempo stesso appare degno di nota che si tratti di duplicazioni più che di delezioni. Qualche genetista può offrirci qualche riflessione? grazie ancora Dott.ssa Paola Visconti Responsabile Centro ASD IRCCS, ISN Ospedale Bellaria Bologna ----- Messaggio originale ----- Da: [email protected] A: [email protected] Inviato: Tue, 16 May 2017 10:58:37 +0200 (CEST) Oggetto: [autismo-biologia] Interazione tra fattori genetici e fattori ambientali: nuovo studio CHARGE Nel dicembre 2010 abbiamo parlato su questa lista dello studio CHARGE, studio epidemiologico di lunga durata i cui risultati vengono pubblicati nel corso degli anni (vedi messaggio del dicembre 2010) Il 27 aprile scorso sono stati pubblicati i risultati di uno studio che cerca di individuare le interazioni tra fattori genetici e fattori ambientali. Per comprendere a fondo questo lavoro occorrono competenze biologiche e statistiche di alto livello, come si possono trovare all’Istituto Superiore di Sanità. Ci hanno fatto il prezioso servizio di leggere il lavoro e darcene un resoconto in lingua italiana Aldina Venerosi Pesciolini, biologa e Flavia Chiarotti, statistica, entrambe dell’Istituto Superiore di Sanità, che ringrazio a nome dei componenti della lista Daniela MC The joint effect of air pollution exposure and copy number variation on risk of autism Kim et al, Autism Research 2017 Il lavoro riporta i risultati di uno studio caso-controllo basato su dati raccolti nell’ambito dello studio CHARGE, condotto su bambini in età prescolare presso l’Università di California Davis MIND Institute a partire dal 2006. Su 305 bambini, di cui 158 con diagnosi di ASD e 147 a sviluppo tipico, sono state raccolte informazioni relativamente a fattori di rischio genetici (Copy Number Variation, in totale e per quanto attiene specificamente alle duplicazioni e alle delezioni) e a fattori di rischio ambientali (Inquinanti dell’aria: traffic related pollutants TRP, NO2, Ozono, PM10, PM2.5). I dati sono stati analizzati con la regressione logistica, includendo tra i fattori di rischio uno specifico fattore genetico e uno specifico fattore ambientale (per un totale di 3*5 combinazioni analizzate in 15 modelli separati), e come variabili potenzialmente confondenti il massimo livello di istruzione dei genitori, il sesso e l’etnia del bambino. Per ognuno dei 15 modelli di regressione logistica sono stati valutati gli effetti principali del fattore genetico e del fattore ambientale di volta in volta considerati, e la loro interazione. Nell’ambito dei fattori genetici sono risultati associati per se alla diagnosi di autismo il numero di duplicazioni e il numero totale di CNV (quest’ultimo ovviamente dipendente dal primo), mentre non è risultato associato all’aumento di rischio di ASD il numero di delezioni. Tra i fattori ambientali sono risultati associati per se alla diagnosi di autismo il PM10 e il PM2.5 (a parità sia di duplicazioni che di delezioni e di numero totale di CNV), il TRP a parità di numero di delezioni e l’NO2 a parità sia del numero di delezioni sia del numero totale di CNV. L’interazione fra la componente genetica e la componente ambientale è risultata significativamente associata con il maggior rischio di ASD solo quando si esaminavano contestualmente il numero di duplicazioni e l’Ozono. Gli Autori hanno poi diviso i soggetti in quartili, sia per quanto riguarda il numero di duplicazioni sia per il valore dell’Ozono, e hanno ripartito i soggetti in 16 (4*4) sottogruppi in base alle combinazioni di quartili per duplicazioni e livello di Ozono. Hanno poi calcolato la proporzione di soggetti con ASD in ciascun sottogruppo, osservando che questa era massima nel sottogruppo con i valori più alti sia di duplicazioni sia di esposizione all’Ozono. Tali prevalenze sono graficate nella Fig. 1 del lavoro. Gli Autori concludono che i risultati sembrano essere una prima indicazione che il numero totale di CNV possa aumentare la suscettibilità ad alcuni fattori ambientali, e sottolineano la necessità di considerare sia la componente genetica sia l’esposizione ambientale nello studio dell’eziologia dell’ASD, così come i meccanismi per i quali ciascuna di tali componenti potrebbe amplificare il rischio di autismo associato all’altra. In relazione alla figura 1 che riporta alcuni risultati del lavoro occorre notare che: • trattandosi di uno studio caso controllo, la proporzione di soggetti con ASD sul totale dei soggetti arruolati non rispecchia ovviamente la prevalenza della malattia nella popolazione, ma le scelte che sono state fatte al momento dell’arruolamento. Nello specifico, i soggetti con ASD arruolati sono 158 su 305 soggetti totali, con una proporzione quindi pari al 52%. Ovviamente questo dato influisce sul calcolo della proporzione di soggetti con ASD entro ciascun sottogruppo, e può confondere la valutazione della reale differenza tra le proporzioni dei vari sottogruppi. In questo tipo di studi sarebbe più appropriato utilizzare l’OR come misura del rischio; • guardando la Fig. 1 del lavoro non si riesce a notare uno specifico trend nella “mappa” di rischio: infatti, se è vero che il rischio minore sembra essere presente nella cella (1,1) e il maggiore nella cella (4,4), è anche vero che il rischio non presenta un andamento monotòno né con l’aumentare delle duplicazioni, né con l’aumentare del livello di ozono, rendendo ardua una interpretazione del risultato osservato al livello più alto sia di duplicazioni sia di ozono. Comunque, questa assenza di un pattern ben definito nella “mappa” di rischio rimane anche quando si consideri l’OR invece che la proporzione dei soggetti con ASD per ogni combinazione del fattore genetico con il fattore ambientale; • è interessante infine notare che l’interazione è significativa solo per la combinazione duplicazioni/ozono (e anche CNV totali, che sono legate alle duplicazioni, e ozono), e non per le combinazioni con gli altri inquinanti ambientali presi in considerazione. Gli autori spiegano questa discordanza con l’effetto molto forte che gli altri inquinanti ambientali hanno per se sul rischio di autismo, che renderebbe quindi difficile vedere un ulteriore incremento dovuto all’interazione con la componente genetica. Nonostante questo sia possibile, il lavoro non permette di valutare il reale contributo della componente genetica poiché, come riconoscono gli stessi autori, non è disponibile l’informazione né circa la natura delle CNV (carattere ereditario vs ex novo), né circa l’area genetica coinvolta dalle CNV. Sarebbe invece importante poter valutare le CNV anche qualitativamente oltre che quantitativamente. In conclusione il presente lavoro fornisce un ulteriore dato suggestivo più che confermativo dell’importanza dell’interazione gene-ambiente nello sviluppo di ASD, come a onor del vero anche gli autori sostengono nelle conclusioni. ASD Autism Spectrum Disorders CNV Copy-number variation NO2 Biossido di Azoto PM10 è un acronimo che significa Particulate Matter ≤ 10 µm, ovvero materiale particolato con dimensione inferiore o uguale a 10 micrometri; con la stessa origine ma dimensione ancora inferiore, viene considerato un potente inquinante anche il PM2,5. 29 dicembre 2010
Una decina di anni fa si è formato il gruppo di studio CHARGE Childhood Autism Risks From Genetics and the Environment (The CHARGE Study)
Copio dal sito
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00106652?term=autism+and+clinical+tria...
The purpose of this study is to understand how genes, environment, and the interplay between the two, influences the development of autism and other neurodevelopmental disorders.
In questi giorni il gruppo CHARGE ha pubblicato il seguente articolo Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R 2010. Residential Proximity to Freeways and Autism in the CHARGE study. Environ Health Perspect :-. doi:10.1289/ehp.1002835
Il lavoro è leggibile integralmente in rete al link http://ehp03.niehs.nih.gov/article/info:doi/10.1289/ehp.1002835
Gli autori hanno trovato un rischio relativo maggiore di autismo nel caso che il luogo di nascita del figlio e di residenza della madre nel terzo trimestre di gravidanza sia situato a meno di 309 metri da strade a grande traffico. Il grande traffico sarebbe a sua volta in rapporto con fattori inquinanti ambientali.
Adjusting for sociodemographic factors and maternal smoking, maternal residence at the time of delivery was more likely be near a freeway (≤309 meters) for cases, as compared to controls (odds ratio (OR), 1.86, 95% confidence interval (CI) 1.04-3.45). Autism was also associated with residential proximity to a freeway during the third trimester (OR, 2.22, CI, 1.16-4.42).
Le premesse da cui è partito lo studio sono così spiegate
Air pollution exposure during pregnancy has been reported to have physical and developmental effects on the fetus…
an emerging literature suggests that near roadway traffic-related air pollutants, possibly influenced by specific components such as particulate matter or PAHs, affect neurodevelopment………….
Toxicological studies suggest a biologically plausible role of air pollution in disrupting brain development and function during critical time points in gestation and early life.
Gli studi epidemiologici sono soprattutto uno stimolo a compiere studi biologici e clinici. Non dicono quali siano le cause, ma stimolano la ricerca a prendere certe direzioni. Lo studio è in accordo con il fatto che l’autismo sia una patologia ad eziologia multifattoriale con fattori di rischio ambientali che agiscono in concomitanza con fattori di suscettibilità genetica. Nel dilemma se l’aumento delle diagnosi di autismo rispecchi o meno un aumento reale, i dati di questo lavoro rendono plausibile che vi sia anche un aumento reale, oltre che di diagnosi. E’ difficile vedere in questo lavoro delle prospettive terapeutiche. L’interpretazione più plausibile dei dati è che, se dei fattori esogeni interferiscono con il neurosviluppo in epoca perinatale, il danno sia irreversibile. Danno invece dei suggerimenti in senso preventivo in merito alla residenza da scegliere ( e da evitare) per le donne in gravidanza.
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