Carissimi, Vi invio il PDF e un breve riassunto divulgativo dell'articolo che abbiamo appena pubblicato su Cerebral Cortex, frutto della collaborazione tra l'ISS e l'Istituto Italiano di Tecnologia. Un caro saluto, Maria Luisa Maria Luisa Scattoni, PhD Research Coordination and Support Service Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy Tel: +39-0649903143 E-mail: [email protected]<mailto:[email protected]> ----------------------------------------- I disturbi dello spettro autistico (ASD) e l'epilessia sono due disturbi ad alta comorbilita’. Sebbene non si abbia ancora la piena comprensione di questa 'associazione' tra i due disturbi, è stata avanzata l'ipotesi di una possibile origine biologica comune. Tale ipotesi sembrerebbe avvalorata anche dal fatto che, non di rado, i geni coinvolti nei due disturbi sono gli stessi. Un esempio e’ rappresentato dal gene Synapsin2 (SYN2). Mutazioni in questo gene sono state inizialmente identificate in pazienti con epilessia quindi gran parte delle ricerche sono state dedicate alla comprensione della funzione svolta da SYN2 nella generazione delle crisi. Nel 2014, grazie ad una intensa collaborazione tra il Prof. Fabio Benfenati dell’Istituto Italiano di Tecnologia e Patrick Cossette dell’Universita’ di Montreal, mutazioni del gene SYN2 sono state riscontrate anche in persone con disturbi dello spettro autistico (https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddt401). Questa scoperta ha portato a domandarsi quale fosse il ruolo giocato da SYN2 anche nel determinare/regolare i due sintomi principali dello spettro autistico. Questa la domanda alla base del lavoro, tutto Italiano, coordinato dalla Dott.ssa Maria Luisa Scattoni dell’Istituto Superiore di Sanita’ in collaborazione con il gruppo del Prof. Fabio Benfenati e del Dott. Alessandro Gozzi dell’Istituto Italiano di Tecnologia, e recentemente pubblicato sulla rivista Cerebral Cortex, il cui primo autore e’ la Dott.ssa Caterina Michetti. Oggetto dello studio e’ stata la caratterizzazione neurocomportamentale di tre linee murine geneticamente modificate per i geni SYN1, SYN2 e SYN3 appartenenti alla famiglia delle fosfoproteine sinapsine. In queste tre linee mutanti il gene è stato deleto cosi’ da mimare situazioni patologiche in cui questi specifici geni non sono funzionali. I modelli animali sono stati studiati sin dal primo giorno di vita e i ricercatori hanno valutato lo sviluppo motorio e quello vocale, ovvero tutti gli aspetti che concorrono alla 'genesi' della socialità, nelle prime due settimane di vita postnatali ed in fase adulta, in topi maschi registrati durante l'interazione sociale con una femmina. In entrambi i contesti i loro comportamenti (movimenti spontanei da piccoli e comportamento di corteggiamento da adulti) e le loro vocalizzazioni venivano registrati ed analizzati. E’ importante ricordare che i topi sono una specie altamente sociale e sono un ottimo modello per lo studio della socialita’ e per i disturbi ad essa associati. I risultati hanno evidenziato alterazioni sia nel repertorio vocale che motorio in topi Syn1 e Syn2 (ma molto più marcati nei Syn2) quando confrontati con topi di controllo, e queste alterazioni si aggravavano durante lo sviluppo culminando con una totale assenza di vocalizzazioni e un ridotto comportamento sociale in fase adulta. Questi deficit sociali si presentavano sempre associati a comportamenti ripetitivi e stereotipati. Tali risultati ci hanno consentito di definire il topo SYN2 come un valido modello animale per lo studio dei disturbi dello spettro autistico in quanto 'mima' i due sintomi comportamentali dei disturbi dello spettro autistico, ovvero i deficit nelle interazioni sociali e la presenza di comportamenti stereotipati. Il passaggio successivo dello studio e’ stato andare a studiare il cervello di questi modelli animali servendosi di tecniche avanzatissime di risonanza magnetica che hanno permesso di fotografare non solo le strutture anatomiche, ma anche di valutare la funzionalita’ delle diverse aree del cervello di questi animali. E’ stato interessante notare che, nonostante non sia stata registrata nessuna alterazione strutturale del cervello, come spesso osservato in pazienti con autismo, i topi SYN2 mostravano una ridotta comunicazione a lungo raggio tra aree distali del cervello, in particolare tra le aree corticali uditive e le aree ippocampali. Inoltre la severita’ dei sintomi comportamentali correlava direttamente con questi deficit funzionali, ovvero, topi in cui la funzionalita’ delle connessioni era maggiormente ridotta mostravano una forte riduzione nell'interazione sociale ed emettevano poche vocalizzazioni. Un altro importante aspetto della ricerca e’ stato quello di andare a valutare l’effetto sui deficit comportamentali di un agente farmacologico, THIP, la cui efficacia nel contrastare l’epilessia era stata precedentemente studiata dal team del Prof. Benfenati (https://academic.oup.com/cercor/article-lookup/doi/10.1093/cercor/bhu141). In particolare il THIP era risultato efficace nello stimolare il sistema inibitorio GABAergico che risulta compromesso nel topo SYN2, ristabilendo quindi il normale equilibrio eccitazione/inibizione nel cervello e risultando efficace nel sopprimere le crisi epilettiche spontanee presenti in questi animali. Inaspettatamente, non e’ stato riscontrato nessun effetto benefico del farmaco sulle alterazioni nel comportamento sociale dei topi SYN2 suggerendo basi genetiche comuni nell’epilessia e nell’autismo ma meccanismi patogenetici diversi. Complessivamente lo studio ha evidenziato un ruolo chiave del gene SYN2 nell’organizzazione della funzionalita’ corticale, nel determinare i due sintomi principali dei disturbi dello spettro autistico associati a crisi epilettiche spontanee in fase adulta, identificando il topo SYN2 come valido modello sperimentale per lo studio dell’autismo e per la valutazione di nuove strategie farmacologiche e comportamentali. Link all'articolo: https://academic.oup.com/cercor/article/doi/10.1093/cercor/bhx207/4079816/Th...