[autismo-biologia] terapie innovative nelle condizioni monogeniche: a che punto siamo?

[daniela]

L’Osservatorio Malattie Rare (OMAR) ha emesso il 10 luglio scorso un 
comunicato stampa dal titolo
“Malattie genetiche e rare: test genomici e genetista sempre più 
determinanti nel percorso del paziente”

https://a6h1e.mailupclient.com/f/rnl.aspx/?fij=nrnx/xa9il=r/-i&x=pv&=pvpy35b1&x=pv&d=-5c&x=pv&8&x=pv&-30j1i9&x=pp&v2j58eg/-e1a4h=puzprNCLM

Quanto il contenuto del comunicato stampa sia importante e attuale lo 
dimostra non solo l’enorme mole di alterazioni genetiche (mutazioni, 
delezioni o duplicazioni di un singolo gene) già note per essere alla 
base dei disturbi del neurosviluppo, ma il continuo emergere di nuove 
varianti genetiche altamente penetranti.

Il 31 maggio scorso è stato pubblicato l’articolo

“Greene, D., Thys, C., Berry, I.R. et al. Mutations in the U4 snRNA 
gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental 
disorders. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03085-5”

secondo il quale le mutazioni del gene chiamato Rnu4-2  
sono responsabili di una percentuale pari allo 0.5% dei casi di disturbi 
del neurosviluppo.
Il gene  codifica per un componente fondamentale dello spliceosoma, 
una grande macchina molecolare che interviene nel processo di 
trascrizione delle informazioni genetiche dal Dna all’Rna, che ha poi il 
compito di tradurre quelle informazioni in proteine. 

La scoperta ha avuto ampia eco anche nei canali di informazione 
italiani, vedi i seguenti link

https://www.ansa.it/canale_scienza/notizie/biotech/2024/06/13/identificato-il-gene-legato-a-un-diffuso-disturbo-neurologico-_4682a105-8b38-4b1f-832b-4ad27e83b1fa.html

https://www.fanpage.it/innovazione/scienze/scoperta-una-nuova-causa-nei-disturbi-del-neurosviluppo-colpisce-migliaia-di-persone-al-mondo/

La ricerca genetica non è fine a se stessa ma, dopo un lungo percorso di 
ricerca preclinica (su cellule e su modelli animali), si prefigge lo 
scopo di giungere a terapie, anche risolutive, nell’uomo.

A quanto mi risulta sono in avanzata fase di sperimentazione la ricerca 
di una terapia genica nella sindrome di Phelan Mc Dermid e nell’X 
fragile.

Per la prima la ditta Jaguar ha ottenuto dalla Food and Drug 
Administration il permesso di sperimentare una terapia genica nell’uomo. 
La sperimentazione proposta è una fase 1, quindi uno studio di tossicità 
(la fase 1 è il primo passaggio da animale a uomo), ha numeri 
piccolissimi, non ha possibilità di riscontri di efficacia di nessun 
tipo.

Copio da
  
https://static1.squarespace.com/static/6435c3337467517bcfa6fe0d/t/668c756205d04008b2cb6d43/1720481122175/Type+C+Community+Letter+and+FAQ_7.8.24+FINAL+APPROVED.pdf

The first clinical trial for JAG201 is designed to evaluate the safety, 
tolerability and dosing of the JAG201 treatment. As a safety study and 
dosing trial designed to inform the future development of JAG201, we are 
aiming to enroll a small number of participants, approximately three, 
with the first participant expected to enroll in the Q12025 timeframe. 
Depending on the outcomes and learnings from this first trial, we would 
aim to expand the trial to additional patients in late 2025-2026.

La terapia consiste nella iniezione del gene SHANK3, veicolato da un 
vettore adenovirale, nei ventricoli cerebrali. E’ necessario far 
precedere alla terapia genica la soppressione immunitaria a breve 
termine per  prevenire la reazione immunitaria al vettore 
virale. Inoltre, allo stato attuale, ogni terapia genica si puo’ fare 
una sola volta nella vita per cui la partecipazione a questa 
sperimentazione precluderebbe la partecipazione ad altre sperimentazioni 
di terapie geniche.
I primi che accetteranno di sottoporsi alla sperimentazione, sapendo che 
si tratta di sperimentazione e non di terapia, avranno un grande merito.

Per l’X fragile non è ancora imminente la sperimentazione sull’uomo, ma 
è interessante il fatto che, in previsione di un approccio 
traslazionale, verrà somministrato ai roditori con X fragile l’mRNA 
di FMR1 per via intra-nasale, metodo di somministrazione sicuro e non 
invasivo, la cui efficacia però è ancora da dimostrare con questo 
“farmaco”

https://www.telethon.it/cosa-facciamo/ricerca/progetti-finanziati/un-nuovo-approccio-terapeutico-per-la-sindrome-dellx-fragile-basato-sullrna-messaggero

Ci sono altre linee di ricerca per le condizioni monogeniche, alcune 
delle quali cercano di individuare delle vie comuni per un gruppo di 
condizioni, come nel caso di malattie associate al complesso KMT2C/D 
COMPASS, una classe emergente di “regulopatie” congenite, per le quali 
la possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con 
interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato 
modificato degli istoni, aumentando così la trascrizione genica, per 
esempio usando inibitori delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi 
che catalizzano il distacco rispettivamente dei gruppi acetilici o 
metilici].

https://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2021-November/004359.html

Anche in questo esempio siamo soltanto a livello di suggerimenti di 
possibili sperimentazioni. La strada è ancora lunga e in salita, anche 
perché queste terapie dovrebbero essere indirizzate specificamente al 
distretto cerebrale e, al momento attuale, i farmaci sono difficilmente 
indirizzabili e pertanto i loro effetti non sono facilmente prevedibili.
In ogni caso questa è una strada che puo’ portare a risultati soltanto 
se si osservano le regole condivise dalla comunità scientifica, senza 
bypassare tappe obbligate per la ricerca prima e la sperimentazione poi, 
per non continuare nell’altalena illusioni – delusioni, che ha 
caratterizzato il recente passato

     Daniela Mariani Cerati