[autismo-biologia] condizioni monogeniche

[daniela]

Il 2022-10-20 09:34 daniela ha scritto:
> https://www.focus.it/scienza/salute/uno-dei-piu-importanti-studi-su-genetica-e-autismo?fbclid=IwAR2P_iBBqw05xGEApQKks8WrGd5xO5tRyn1qSxV5P3YF0KqFLjleVg2kpxM
> 
> Un numero sempre maggiore di famiglie riceve una diagnosi non solo
> sintomatica di autismo, ma anche eziologica. Le condizioni
> monogeniche, quelle nelle quali la mutazione di un solo gene è
> responsabile di tutta la sintomatologia (autismo spesso associato ad
> altri disturbi) aumentano molto come numero di geni, anche se ogni
> sottogruppo è composto da un esiguo numero di individui, destinato
> però a crescere se più persone con autismo si sottopongono agli resami
> genetici. Ma poi la delusione, E adesso cosa cambia? Al momento non
> cambia nulla, perché alla diagnosi non segue una terapia specifica e,
> dal punto di vista terapeutico, tutto continua come prima.
> Cambierebbero  molto le prospettive terapeutiche se si formassero
> gruppi di ricerca dedicati ognuno allo studio di un singolo gene per
> studiare il percorso che porta dal gene alla funzione. Questo
> consentirebbe di individuare dei bersagli specifici su cui agire a
> scopo terapeutico.
> 

Questo è stato fatto da Fabio Papes e colleghi per le mutazioni con 
perdita di funzione del gene  TCF4
(Transcription Factor 4)

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29942-w

Un resoconto in italiano dell’articolo scientifico è stato dato al link

https://www.medimagazine.it/autismo-successo-del-trattamento-con-terapia-genica/

Il resoconto mi sembra fatto bene, mentre il titolo è fuorviante, perché 
sembra che il successo con la terapia genica sia stato ottenuto 
sull’uomo, mentre è stato ottenuto in laboratorio sugli organoidi frutto 
della riprogrammazione a neuroni  delle cellule staminali di bambini 
affetti dalla mutazione.

Un bel risultato certamente, ma ancora lontanissimo da una terapia 
efficace in vivo.
L'articolo è molto complesso. D'altra parte è proprio la sua complessità 
che permette di capire il valore applicativo dei dati che gli autori 
hanno raccolto. Le informazioni raccolte sono rilevanti ma certamente 
non si puo’ acclamare ad  una terapia genica disponibile.

E' importantissimo precisare che i dati raccolti non provengono da una 
sperimentazione clinica, anche se i campioni derivano da pazienti. Ma è 
altrettanto importante sottolineare che la ricerca di base, o comunque 
l'uso di modelli anche in vitro, è una strategia irrinunciabile  nella 
strada che conduce all'ipotesi terapeutica. Un disegno sperimentale  che 
preveda i vari livelli di simulazione, in vitro e su modelli animali 
prima di arrivare alla clinica, dovrebbe essere sempre preso in 
considerazione.

Gli organoidi sono un modello molto recente e credo che ancora non se ne 
conoscano tutte le potenzialità. Certo sembra molto promettente, 
soprattutto in un’ottica riduzionista, ovvero quando si voglia testare 
il valore di specifiche variabili nell'ambito di un processo che però 
nell'organoide fa riferimento a un sistema già più complesso di una 
cellula e soprattutto può essere derivato da linee cellulari umane.
D'altra parte, ciò che succede nell'organoide non è necessariamente vero 
nell'organismo in vivo.

In più i campioni a partire da cui si fanno derivare le linee cellulari 
devono essere rappresentativi di una popolazione generale, e questo 
dipende dalla costituzione delle banche. Gli autori dedicano una sezione 
metodologica alla statistica. La dimensione dei campioni non è molto 
grande per ovvi motivi, ma gli autori dichiarano che la dimensione degli 
effetti è sufficiente per garantire un potere statistico affidabile. I 
dati pubblicati non credo possano essere considerati definitivi, anche 
se sicuramente offrono informazioni molto utili per approfondire quali 
molecole o processi alterati possano essere considerati possibili target 
terapeutici.

Infine, le alterazioni dovute alla riduzione dell'espressione di SOX 
sono molto interessanti in relazione ai disturbi del neurosviluppo. 
Certo ci si può chiedere  quanto siano specifiche. Ovvero, quanto 
relative a ASD, quanto ad altri disturbi? Qui la questione è rilevante 
perché, pur essendo tutti ormai convergenti sull'idea di ESSENCE

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2016-May/002141.html

  la fenomenologia dei disturbi del neurosviluppo è comunque diversa e 
quindi sarebbe importante conoscere le basi di queste differenze, a meno 
che non si riesca a intervenire così precocemente da controvertire 
l'atipicità della traiettoria di sviluppo, ma questo sembra ancora 
fantascienza.

Anche la definizione di organoide come mini-cervello non mi sembra molto 
felice, ma in effetti si dice così.

Certamente è  una matrice sperimentale più complessa di una coltura 
neuronale, ha livelli di organizzazione impressionanti se si pensa che è 
un fenomeno in vitro. Ma è comunque un modello ridotto e questo per 
valutare una terapia credo sia molto importante. Di fatto nella matrice 
sperimentale non intervengono tutte le strutture cerebrali e manca anche 
la circolazione sanguigna, mentre c'è il liquido cerebrospinale.

Il resoconto in italiano ha il pregio di mettere in luce alcune 
criticità ad esempio:

"I modelli murini esistenti della sindrome di Pitt-Hopkins non riescono 
a imitare accuratamente le caratteristiche neurali dei pazienti, quindi 
il team dell’UC San Diego ha invece creato un modello di ricerca umana 
del disturbo."

Questo che cosa significa? che quando andiamo a fare un modello in vivo 
intervengono altre variabili, forse di tipo compensativo che non 
permettono al fenotipo di emergere, oppure che è il modello murino a 
essere un modello poco valido? Non credo che si possa dare una risposta 
certa"

Inoltre,

"Muotri osserva che questi interventi genetici hanno avuto luogo in una 
fase prenatale dello sviluppo cerebrale, mentre in un contesto clinico i 
bambini avrebbero ricevuto la diagnosi e il trattamento alcuni anni 
dopo. Pertanto, gli studi clinici devono prima confermare se un 
intervento successivo è ancora sicuro ed efficace."

La questione di quando sia efficace la terapia genica non è di 
secondaria importanza per concepire un disegno terapeutico.

Nel complesso il resoconto racconta abbastanza bene i risultati
Tra l'altro nelle conclusioni è sufficientemente onesto e cauto rispetto 
al titolo trionfale.

     Daniela Mariani Cerati