[autismo-biologia] Study takes a new approach to looking at de novo genetic variants in autism

[daniela]

Il 2022-03-19 20:09 Enrico Toffolo ha scritto:
> https://www.news-medical.net/news/20220315/Study-takes-a-new-approach-to-looking-at-de-novo-genetic-variants-in-autism.aspx
> 
> "The picture that emerges is that ASD may not be one disorder
> involving many genes. It may actually be hundreds of genetic
> disorders, like those caused by certain GLRA2 variants," said Wangler,
> assistant professor of molecular and human genetics at Baylor and
> co-corresponding author of the work. "We think that this information
> is important to physicians seeing patients with ASD."
> 
> https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722002534?via%3Dihub#!

A commento di quanto segnalato da Toffolo valgono le considerazioni 
generali sulle condizioni monogeniche fatte nel messaggio al link

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-March/004551.html

In questo nuovo articolo segnalato da Toffolo gli autori partono da 
quanto rilevato nella Simons Simplex Collection (SSC) (Iossifov et al., 
2014)
nella quale è stato studiato il sequenziamento dell’esoma di 2500 
famiglie all’interno delle quali c’era un figlio con autismo.
In questa collezione si sono identificate un grande numero di mutazioni 
de novo.
Gli autori si propongono di evidenziare quali mutazioni hanno 
conseguenze funzionali, in quanto è noto che non tutte le mutazioni sono 
patogene, ma una certa percentuale sono innocue.
Hanno quindi esaminato 79 mutazioni in 74 geni e hanno trovato che il 
38% di queste causa alterazioni funzionali secondo la metodologia da 
loro utilizzata.
Per arrivare a questa conclusione gli autori hanno immesso uno a uno 
questi geni mutati nel genoma della Drosophila melanogaster, il  
moscerino della frutta,
un modello animale largamente utilizzato nella biologia di base.
Hanno poi sottoposto le Drosofile con i diversi tipi di mutazione a test 
comportamentali volti a evidenziare alterazioni dei comportamenti 
sociali e della flessibilità comportamentale,
le due caratteristiche simil autistiche che i ricercatori sanno rilevare 
in un animale apparentemente lontano dall’uomo, ma che ha una sua 
socialità e una sua flessibilità,
che sono state ben caratterizzate.
Una delle mutazioni identificata de novo nella banca dati SSC, ma 
presente come ereditata nella banca dati  GeneMatcher (Sobreira et al., 
2015),  , ha consentito agli autori di identificare
una nuova sindrome, caratterizzata da ritardo di sviluppo, disabilità 
intellettiva, autismo ed epilessia, tra loro variamente associate,
dipendente da una mutazione del gene GLRA2 (Glycine Receptor alpha 2 ).
Il GLRA2 è  situato sul cromosoma X che codifica per una subunità del 
canale del Cloro glicina-dipendente.
I 13 casi identificati in queste due banche sono rappresentati  da 8 
femmine e 5 maschi.
Nelle femmine la mutazione è sempre de novo, mentre nei maschi è 
ereditata da madri non affette,
Il tipo di mutazione è diverso nei maschi e nelle femmine: LoF nelle 
femmine e GoF nei maschi, ovvero con perdita di funzione nelle femmine e 
con guadagno di funzione nei maschi.
Questo lavoro dimostra che le condizioni monogeniche causa di autismo 
sono una percentuale importante e in continuo aumento, ma la presenza di 
tanti sottogruppi,
ciascuno con un numero limitato di casi, rende difficile la ricerca dei 
network che portano dal gene alla funzione, premessa indispensabile per 
ipotizzare delle terapie innovative.

Si potrebbe ipotizzare una medicina personalizzata al punto che per ogni 
mutazione si sostituisse il gene mutato con il gene sano, ovvero 
l’inverso di ciò che è stato fatto nelle Drosofile.
Questa procedura, che è già possibile per alcune condizioni, come 
l’emofilia, non è detto che sia ipotizzabile per i disturbi del 
neurosviluppo
in quanto alcuni geni sono attivi solo, o prevalentemente, durante la 
vita embrionale, mentre un’eventuale terapia genica potrebbe funzionare 
soltanto
se la funzione presieduta dal gene fosse attiva nella vita post natale.

Questo imponente lavoro è stato apprezzato dal genetista Evan E. 
Eichler, soprattutto per la precisa  caratterizzazione dei geni, le cui 
mutazioni sono di diverso tipo
(missense and inframe indel). Lo scienziato, in una mail ad un collega,  
mette però in guardia sulla possibile presenza di falsi positivi,
data la grande distanza che esiste tra l’uomo e la Drosofila.

     Daniela Mariani Cerati