[autismo-biologia] autismo da condizioni monogeniche

[daniela]

La sindrome da mutazione di KMT2C, detta anche sindrome di Kleefstra 
tipo 2, è stata descritta nel 2017 nell’articolo

Koemans TS, Kleefstra T, Chubak MC,
Stone MH, Reijnders MRF, de Munnik S, et al.
(2017) Functional convergence of histone
methyltransferases EHMT1 and KMT2C involved in
intellectual disability and autism spectrum disorder.
PLoS Genet 13(10): e1006864. https://doi.org/
10.1371/journal.pgen.1006864

Il nome di Kleefstra tipo 2 è stato dato per differenziare questa dalla 
sindrome di Kleefstra, con la quale condivide in parte il fenotipo 
(intellectual disability (ID), autism spectrum disorder (ASD),
characteristic facial dysmorphisms, and other variable clinical 
features)  e  la base molecolare del disturbo, anche se i geni mutati 
sono diversi:  il gene della Kleefstra 1 è EHMT1 (euchromatin histone
methyltransferase 1) sul cromosoma 9 mentre  il gene della Kleefstra 
tipo 2 è KMT2C  (lysine MethylTransferase 2C) sul cromosoma 7. Entrambi 
i geni sono coinvolti nella modificazione della struttura della 
cromatina
mediante metilazione degli istoni e quindi nella regolazione 
dell’espressione genica.

Nell’articolo viene presentata una nuova coorte di 5 pazienti con 
mutazioni con perdita di funzione in KMT2C.
Per chiarire la comune base molecolare della neuropatologia associata 
con le mutazioni nei geni KMT2C and EHMT1, gli autori hanno 
caratterizzato il ruolo di trr (trithorax related), ortologo di KMT2C  
nel sistema
nervoso della Drosofila. Similmente a quanto avviene con l’ortologo 
EHMT1, anche trr è necessario per la memoria a breve termine.
Essendo entrambi geni regolatori di molti altri geni, essi possono 
inserirsi in una rete molecolare che a sua volta condiziona un più largo 
gruppo di geni correlati ai disturbi dell’autismo e
della disabilità intellettiva.

Una comprensione più approfondita dei network regolatori associati con 
questo gruppo di disturbi potrebbe portare all’identificazione di  nuovi 
bersagli terapeutici.

Dall’articolo copio alcuni stralci su cui faccio alcune considerazioni

“We did not observe any gross morphological defects in the MB (Mushroom 
Body) upon
trr knockdown (Fig 2I and 2J), and although we cannot rule out a subtle 
role for trr in MB
morphogenesis, this suggests that trr may regulate behaviour and memory 
through a role in the post-developmental functioning of adult MB 
neurons”

Se il gene agisse solo nella embriogenesi e desse in età prenatale delle 
alterazioni morfologiche strutturali, non ci sarebbe margine per una 
terapia causale. Se invece il gene continua ad agire funzionalmente in 
età adulta, ci potrebbe essere la possibilità di sviluppare una terapia.
Al giorno d’oggi la terapia genica non è fantascienza, ma annovera dei 
successi là dove ci sono processi biologici in atto e non solo esiti di 
processi  verificatisi in epoca embrionale.

“Together, the evidence
points towards a role for the EHMT and KMT2 families in adult brain 
plasticity, through active regulation of histone modifications and gene 
expression”

Anche qui si parla di Drosofile adulte e non di embrioni.

Infine conclude
“Expanding our knowledge of these molecular networks may help to 
understand pathways
underlying ID/ASD that could be exploited in the development of 
therapies for genetically distinct but clinically related disorders”

Tutto questo spero che invogli dei centri di eccellenza, anche Italiani, 
a fare ricerche su queste condizioni con le risorse umane ed economiche 
che meritano
     Daniela Mariani Cerati