[autismo-biologia] regulopatie congenite

[daniela]

Un interessante articolo del 2020 presenta una nuova classe di varianti 
genetiche  che causano complessi disturbi del neurosviluppo, che 
comprendono autismo e disabilità intellettiva.
Gli autori dell’articolo usano il termine “regulopatie congenite” e 
descrivono un gruppo di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS, 
dove COMPASS sta per
“complex of proteins associating with Set1”.

Dal momento che molti bambini con disturbi dello spettro autistico 
vengono sottoposti a test genetici (e sarebbe auspicabile che tutti i 
bambini con disturbi del neurosviluppo facessero
questi test al momento della diagnosi), sempre più queste condizioni 
emergono, per cui i NeuroPsichiatri devono essere preparati a conoscerle 
e a tenersi informati su eventuali trials
a cui indirizzare i pazienti o, meglio ancora, a terapie specifiche di 
provata efficacia, qualora il progresso ci porti, come si spera, a 
questo.

Giorgio Lenaz, Professore Emerito di chimica biologia dell’Università di 
Bologna, che ringrazio, ci dà un resoconto dell’articolo

“Malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS: una classe emergente 
di “regulopatie” congenite
KMT2C/D COMPASS complex-associated diseases [K(CD)COM-ADs]: an emerging 
class of congenital regulopathies.
Lavery WJ, Barski A, Wiley S, Schorry EK, Lindsley AW. Clin Epigenetics. 
2020 Jan 10;12(1):10. doi: 10.1186/s13148-019-0802-2 “

Gli enormi progressi nel sequenziamento del DNA e in altre tecniche di 
biologia molecolare hanno permesso un prodigioso avanzamento nella 
comprensione dell’espressione genica e della
regolazione della cromatina. Queste tecniche hanno pure rivelato che 
l’alterata regolazione di meccanismi epigenetici, come p. es. aberranti 
modificazioni post-traduzionali degli istoni,
è associata ad una vasta gamma di malattie umane, tra cui il cancro, 
disfunzioni immunitarie e malattie congenite multi-sistemiche.
Questa rassegna esamina le patologie epigenetiche associate a mutazioni 
di alcuni geni del complesso KMT2C/D COMPASS.

Le lisina metiltrasferasi di tipo 2 KMT2C e KMT2D sono due grandi 
proteine enzimatiche che formano il nocciolo centrale delle strutture 
regolatrici nucleari denominate
“Complessi KMT2C/D COMPASS”. Queste proteine conservate nell’evoluzione 
regolano la trascrizione di geni specifici del DNA legandosi alle 
sequenze promotore ed enhancer modulando
l’attività di molti tipi di cellule critiche per la morfogenesi 
embrionale, lo sviluppo del sistema nervoso centrale e la sopravvivenza 
postnatale.
Questa modulazione è ottenuta aumentando l’espressione genica di geni 
specifici tramite la metilazione di residui mirati nella coda 
dell’istone 3 che promuovono una conformazione attiva
della cromatina (eucromatina). Questi cambiamenti avvengono a livello 
delle sequenze dette “enhancer” del gene interessato [le sequenze 
enhancer sono tratti di DNA lontani dal gene di
interesse nella sequenza globale, ma vicini nella struttura spaziale a 
causa di opportuni ripiegamenti della doppia elica: la metilazione della 
cromatina a livello di queste sequenze
enhancer induce cambiamenti conformazionali che permettono l’attivazione 
del gene interessato].
Negli ultimi 20 anni sono state descritte 5 diverse mutazioni che danno 
origine a tre sindromi congenite: la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2, 
la sindrome di Rubinstein-Taybi di tipo 1 e 2,
e la sindrome di Kleefstra di tipo 2.
La sindrome di Kabuki è causata dalla mutazione di 2 geni (Tipo 1 da 
KMT2D, Tipo 2 da KDM6A, proteina accessoria del complesso) ed è 
caratterizzata da ritardata crescita,
alterazioni somatiche e moderata disabilità intellettuale.
La sindrome di Rubinstein-Taybi è pure causata da mutazione di 2 geni 
(Tipo 1da CBP, Tipo 2 da EP300); sono entrambe proteine accessorie 
caratterizzate da attività enzimatica di acetilazione
degli istoni) [l’acetilazione degli istoni, come la loro metilazione, è 
capace di indurre cambiamenti della trascrizione del DNA].
La sindrome è caratterizzata da ritardo iniziale della crescita seguito 
da sovrappeso, microcefalia, alterazioni somatiche, disabilità 
intellettuale a volte grave,
elevata socievolezza e iperattività.
Poiché in queste due sindromi non si osservano sintomi autistici, non 
entrerò nei dettagli, mentre tratterò in modo più dettagliato la 
sindrome di Kleefstra , in cui i caratteri autistici
sono presenti.
La sindrome di Kleefstra   è caratterizzata da ritardo della crescita e 
del linguaggio, brachicefalia e altre alterazioni somatiche e disabilità 
intellettiva da lieve a severa.
Molto spesso hanno problemi del comportamento e della socializzazione 
somiglianti all’autismo. Inoltre sono spesso presenti iperattività, 
convulsioni e comportamento aggressivo.
La eziologia genetica della sindrome è stata inizialmente riconosciuta 
da una larga delezione del gene 9q: tra i diversi geni potenzialmente 
implicati si è giunti a riconoscere come causale
il gene EHMT1. Che fa parte del complesso WARD ed è implicato nel 
processo di metilazione. Questa mutazione è causale della sindrome di 
Kleefstra che è stata definita di tipo 1,
per il motivo che si è scoperta un’altra mutazione che dà origine a un 
altro tipo (Tipo 2) nel gene KMT2C.
Gli studi sui geni omologhi di Drosophila hanno permesso di appurare la 
diretta dipendenza dello sviluppo del sistema nervoso dalla metilazione 
dell’istone H3 e dalla conseguente
attivazione della trascrizione di geni implicati nello sviluppo del 
sistema nervoso: la mancata metilazione che ha luogo nella sindrome di 
Kleefstra impedisce questo processo.
Qualche progresso sulla comprensione del rapporto delle alterazioni 
molecolari epigenetiche col complesso fenotipo della sindrome è stato 
compiuto sulle alterazioni dello sviluppo
cranio-facciale che sono presenti in larga misura. Lo  sviluppo 
cranio-facciale a livello embrionale è un processo che richiede l’azione 
integrata e successiva di un grande numero (migliaia)
di geni che agiscono su segmenti morfologici diversi per attivazione 
epigenetica, come appunto la metilazione dell’istone H3. Processi 
analoghi hanno luogo per tutti gli aspetti dello
sviluppo corporeo, compreso quello del sistema nervoso centrale, ma sono 
ancora scarsamente conosciuti.
La possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con 
interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato 
modificato degli istoni,
aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori 
delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco 
rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici].
Altri tentativi agiscono in modo indiretto stimolando  l’apprendimento e 
la memoria per esempio incrementando farmacologicamente l’AMP ciclico 
che,
attraverso la fosforilazione del fattore CREB, agisce a livello genico.
    Giorgio Lenaz