[autismo-biologia] ritmi circadiani

[daniela]

E’ stato pubblicato il mese scorso il seguente articolo

Lorsung E, Karthikeyan R and
Cao R (2021) Biological Timing
and Neurodevelopmental Disorders:
A Role for Circadian Dysfunction
in Autism Spectrum Disorders.
Front. Neurosci. 15:642745.
doi: 10.3389/fnins.2021.642745

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2021.642745/full?utm_source=ad&utm_medium=fb&utm_campaign=ba_sci_fnins

L’articolo esamina una grande mole di lavori che hanno studiato i ritmi 
circadiani delle diverse funzioni biologiche  cercando di fare il punto 
su come gli orologi interni sono governati e da quali fattori esterni 
sono influenzati.
Particolare attenzione è stata dedicata all’esame delle alterazioni del 
comportamento di questi ritmi nei disturbi del neurosviluppo. Infatti, 
anche molti processi neurofisiologici mostrano notevoli  fluttuazioni  
funzionali nell’arco delle 24 ore. Tra questi il linguaggio, 
l’apprendimento, la memoria e il comportamento sociale.
L’interesse nei confronti dell’orologio circadiano sta aumentando poiché 
è sempre più evidente come molte patologie siano, almeno in parte, 
ricollegabili al loro discostarsi dalla norma. Tra le patologie per le 
quali il nesso sembra più dimostrato, troviamo   le sindromi 
metaboliche, le malattie cardiovascolari, il diabete e il cancro, 
neurologiche e psichiatriche, prime tra tutte la depressione e gli altri 
disturbi dell’umore (ex bipolari).

Gli autori riferiscono anche di un numero consistente di osservazioni 
che indicano che una disfunzione del sistema circadiano può essere messa 
in rapporto con alcune disfunzioni neurologiche presenti nei disturbi 
dello spettro autistico.

Gli studi sull’orologio circadiano nello spettro autistico sono 
importanti perché potrebbero contribuire a migliorare la comprensione 
delle anomalie del sonno rispetto alla sua patogenesi e ispirare 
possibili strategie cronoterapiche per il suo trattamento

Il sistema circadiano è organizzato gerarchicamente con un gruppo di 
neuroni del Sistema Nervoso Centrale che fungono da segnapassi, regolati 
principalmente dal ritmo buio-luce, ma  anche da stimoli comportamentali 
come i pasti o l’attività motoria. A sua volta, il segnapassi centrale è 
in rapporto con una rete di orologi locali espressi in molte cellule e 
tessuti periferici, che talora possono disconnettersi dall’orologio 
centrale, ad esempio in alcune condizioni patologiche.

In conclusione, l’orologio centrale gioca un ruolo non solo nel 
mantenere il ritmo sonno veglia in rapporto con la luce, ma è in 
rapporto anche con molti comportamenti e risposte fisiologiche 
(dall’immunità al transito intestinale al metabolismo, per non citare la 
funzione endocrina…)
Forse va precisato che il rapporto luce buio non è del tutto 
indispensabile perchè si generino dei ritmi. Una persona tenuta al buio 
in una grotta, ad esempio, mantiene un ritmo, che però si estende oltre 
le 24 ore, ma è presente.

Per quanto riguarda l’autismo il sintomo più evidente di una 
disufunzione del ritmo circadiano sembra essere il disturbo del sonno, 
che puo’ essere causa ed effetto di molti dei disturbi presenti 
nell’autismo.

Le possibili cause dei problemi del sonno possono essere suddivise in 
quattro categorie
1)	Anomalie delle proteine  sinaptiche
2)	Disregolazione sensoriale e aumento dell’eccitazione (arousal)
3)	Anormalità qualitative e quantitative degli ormoni che regolano il 
sonno
4)	Mutazioni dei geni  che regolano il ritmo circadiano

Allo scopo di evincere il possibile ruolo dei ritmi circadiani nell’ASD, 
gli Autori riferiscono, oltre all’osservazione dei disturbi del sonno, 
anche il risultato dei dosaggi in diversi liquidi biologici, soprattutto 
urina e saliva, dei livelli dei più noti biomarcatori circadiani in 
diverse ore della giorata: melatonina, cortisolo e serotonina.

Sono state riscontrate nell’ASD diverse deviazioni dalla norma 
nell’andamento delle concentrazioni ematiche di queste sostanze, 
normalmente caratterizzate per un picco mattutino del cortisolo e uno 
serale di melatonina e serotonina.

Nelle ultime decadi gli studi sulla genetica dell’autismo hanno 
identificato dei polimorfismi e delle mutazioni de novo in molti geni 
che presidiano le funzioni dei diversi orologi dell’organismo, che hanno 
evidenziato delle anomalie funzionali di questi geni. C’è evidenza che 
alcuni geni che hanno un’influenza diretta sul ritmo circadiano sono 
altamente variabili negli individui con autismo .

Un’altra via patogenetica che puo’ essere ritenuta responsabile della 
disfunzione del ritmo circadiano è la disfunzione della via di 
segnalazione mTOR che, tra le altre cose, regola le funzioni circadiane 
sia centrali che periferiche.
Per i rapporti tra mTOR e autismo rimando ad un messaggio alla lista del 
settembre 2014

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html

La conoscenza dei ritmi circadiani ha già delle applicazioni nella 
terapia in quanto riguarda non solo le secrezioni ormonali e i 
neurotrasmettitori. Molto importanti sono le variazioni della 
farmacocinetica (la vita del farmaco nell’organismo), per cui durante 
una giornata cambiano assorbimento, distribuzione, metabolismo e 
escrezione. Ne deriva che  qualsiasi farmaco, che funzioni o no, subisce 
questi effetti e molto verosimilmente queste variazioni ne modificano 
gli effetti. Da queste osservazioni deriva la cronofarmacologia,  che si 
articola poi in cronoterapia e cronotossicologia cioè:
alcuni farmaci, dati nel momento sbagliato, possono non funzionare (uno 
è la melatonina);

alcuni farmaci (vedi soprattutto chemioterapici ) sono più attivi in una 
parte del giorno e più tossici in un’altra, tanto è vero che ora si 
danno con pompe programmate per differenziare le somministrazioni.
Anche gli effetti collaterali dei semplici FANS (antiinfiammatorii) sono 
minori se si assumono la sera.

Alcuni farmaci (es steroidi), se dati nel momento sbagliato, possono 
essi stessi alterare i ritmi e indurre malessere.

I ritmi circadiani vanno molto oltre le secrezioni, ma coinvolgono ad 
esempio anche la sensibilita’ al dolore o le risposte immunitarie.
Questa osservazione potrebbe aiutare a comprendere perché anche i 
sintomi di alcune malattie si manifestano con orari differenti. Ad 
esempio nella artrite sono maggiori al mattino, nell’artrosi al 
pomeriggio/sera..

In conclusione qualsiasi farmaco si usi anche nell’autismo potrebbe 
essere buono o no o tossico a seconda di quando è dato.
Potrebbe essere interessante iniziare osservando con attenzione se la 
somministrazione di un farmaco in momenti diversi della giornata porta a 
effetti terapeutici maggiori, migliori o nulli, se non avversi.
Già questo dato potrebbe in ogni caso aiutare a posizionare il farmaco 
nella giornata…

  Già ora queste conoscenze possono essere utili per le tante persone con 
autismo che assumono farmaci ed anche forse per meglio comprendere le 
spesso presenti anomalie del sonno. L’auspicio è che diventino più utili 
in un prossimo futuro se, come è sperabile , si avranno  farmaci 
specifici per i sintomi “core” dell’autismo
    Daniela Mariani Cerati