[autismo-biologia] profili metabolici e comportamento

[daniela]

Il quadro eziopatogenetico dei disordini dello spettro autistico risulta 
sempre più complesso con l’aumentare delle conoscenze. Le ricerche di 
base e le sperimentazioni cliniche si sono svolte sino ad ora su binari 
diversi e apparentemente lontani tra loro. Vergasson e colleghi hanno  
tentato di ricavare una linea unificante da  ricerche biochimiche 
apparentemente lontane comparando tre sperimentazioni cliniche con 
sostanze diverse che peró hanno  delle azioni metaboliche comuni.

Comparison of Three Clinical Trial Treatments for Autism Spectrum 
Disorder Through Multivariate Analysis of Changes in Metabolic Profiles 
and Adaptive Behavior Troy Vargason , Uwe Kruger , Emily Roth , Leanna 
M. Delhey, Marie Tippett , Shannon Rose , Sirish C. Bennuri , John C. 
Slattery, Stepan Melnyk , S. Jill James, Richard E. Frye and Juergen 
Hahn, Frontiers in cellular Neuroscience, December 2018 | Volume 12 | 
Article 503


L’articolo non é di facile lettura. La nostra lista di discussione ha 
peró  il privilegio di avere tra i suoi volontari il Professor Giorgio 
Lenaz, che ha letto l’articolo e ce ne ha dato un ampio resoconto


Comparazione di tre trial clinici di trattamento dei disordini dello 
spettro autistico mediante analisi multivariata di profili metabolici e 
comportamento adattativo.
T. Vergasson et al, Frontiers in Cellular Neuroscience, Vol 12, Dicembre 
2018

Gli Autori fanno presente l’importanza di trovare biomarcatori adatti 
per una diagnosi precoce di ASD. A questo proposito suggeriscono di 
ricercare possibili marcatori nel metabolismo delle unità monocarboniose 
(1C) e delle reazioni di transolforazione, dipendenti dall’acido folico, 
poiché queste vie metaboliche sono state collegate all’autismo in molti 
studi. Alterazioni della metilazione del DNA (collegata al metabolismo 
1C) e dello stato ossido-riduttivo cellulare (collegabile al metabolismo 
solforato) in soggetti ASD richiamano l’attenzione ai cambiamenti 
epigenetici e al controllo dello stress ossidativo, rispettivamente. E’ 
stato anche possibile correlare le alterazioni comportamentali sulla 
base di queste alterazioni metaboliche. Questi studi non hanno solamente 
un interesse diagnostico, ma potrebbero portare al ritrovamento di 
bersagli terapeutici almeno in un sottogruppo di soggetti ASD.
Per correggere i disturbi del metabolismo 1C e delle vie ad esso 
correlate sono stati compiuti diversi studi che hanno impiegato sostanze 
implicate in questo metabolismo. In particolare:
	•	Metil-cobalamina, forma coenzimatica della Vitamina B12, 
indispensabile per le reazioni di metilazione tra cui la metilazione del 
DNA che è alla base dei cambiamenti epigenetici. [ La metilcobalamina è 
richiesta per trasferire un gruppo metile dal coenzima tetraidofolato 
(FH4) alla omocisteina per formare l’aminoacido metionina, che in forma 
attiva è l’agente che dona metili, p.es. al DNA].
	•	Lo stesso FH4 detto anche acido folinico, forma attiva della vitamina 
acido folico, indispensabile oltre che per la formazione di metionina 
(v. sopra) anche per la sintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici, 
i mattoni costitutivi degli acidi nucleici.
	•	La tetraidrobiopterina (BH4), strutturalmente correlata all’acido 
folico, necessaria in reazioni di sintesi di neurotrasmettitori e 
dell’ossido d’azoto NO, messaggero intracellulare con varie azioni 
metaboliche, collegate anche all’azione delle sinapsi a glutammato.
Poiché gli studi compiuti finora hanno impiegato singolarmente questi 
composti, in questo trial gli Autori hanno compiuto uno studio con 
analisi statistica multivariata su quattro gruppi di pazienti ASD, 
confrontati con controlli a normale sviluppo, provenienti da diversi 
trials clinici:
	•	Metilcobalamina + FH4 a basso dosaggio
	•	BH4
	•	FH4 ad alto dosaggio
	•	Placebo
I risultati sono analizzati sulla base del confronto dei parametri 
metabolici studiati tra soggetti ASD e controlli aventi sviluppo 
normale: l’efficacia del trattamento è misurata su quanto il trattamento 
stesso fa avvicinare i parametri metabolici dei due gruppi. In tutti 
questi trattamenti è stata fatta anche una correlazione tra correzione 
dei disturbi metabolici e correzione dei sintomi del comportamento 
autistico.
Lo studio ha dimostrato che i migliori risultati di correzione dei 
parametri metabolici dei soggetti ASD verso i soggetti controllo erano 
ottenuti con il trattamento (a), metilcobalamina + FH4 a basso dosaggio, 
seguito dal trattamento con BH4 e da quello con FH4 ad alto dosaggio; 
paradossalmente un lieve miglioramento si è notato anche nel gruppo 
placebo, indicando che altri fattori possono essere implicati. 
Nonostante l’effetto metabolico con FH4 ad alta dose non fosse 
eclatante, il miglioramento dei parametri clinici induce a ritenere che 
il composto abbia un potente effetto a livello del sistema nervoso 
centrale, da cui dipendono i parametri comportamentali. Tra i parametri 
biochimici studiati quelli più soggetti a variazione sono correlati allo 
stress ossidativo, come la percentuale di glutatione ossidato, indice di 
stress ossidativo, aumentato nei soggetti ASD e tendente a normalizzarsi 
dopo i trattamenti. Non è stato possibile includere in questo studio 
l’indice di metilazione del DNA, pur giudicato importante, per motivi 
tecnici. Tutti i cambiamenti dei parametri biochimici correlano assai 
bene con i miglioramenti dei parametri clinici del comportamento ASD. 
Ciò suggerisce che alterazioni del metabolismo 1C sono in grado di 
influire sui processi di sviluppo del sistema nervoso.
Nonostante la positività di questi studi, gli Autori mostrano grande 
cautela nell’interpretazione dei risultati. Un primo punto di critica è 
l’uso di soggetti provenienti da trials diversi (diversa età, gravità 
dei sintomi ASD), per cui la linea di base dei parametri studiati è 
differente nei vari trattamenti; inoltre il numero di casi è ancora 
limitato.
     Giorgio Lenaz