[autismo-biologia] R: Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism

[Marina Marini]

Uno degli incipit giustamente più famosi di un romanzo ("Anna Karenina" di Lev Tolstoj) dice: Tutte le famiglie felici si assomigliano fra loro, ogni famiglia infelice è infelice a suo modo.
Credo che difficilmente si potrebbe trovare una parafrasi più giusta a quanto scrive Aurelia Gargiulo. Purtroppo ogni soggetto affetto da autismo idiopatico ha le sue peculiarità, la presentazione clinica è eterogenea, il background genetico pure, delle alterazioni anatomico-funzionali del cervello si sa troppo poco e alla fine si ignora quanti sottogruppi ci siano e come i pazienti possano essere classificati.
Tuttavia, così come un clinico esperto riesce a fare la diagnosi di Disturbo dello Spettro Autistico nonostante l'eterogeneità dei casi, lo studio di alcuni parametri biologici nei bambini affetti da autismo idiopatico ha suggerito ad alcuni ricercatori la presenza di caratteristiche biologiche comuni che, pur non essendo state validate come veri e propri biomarcatori (in quanto finora non sono stati studiate in un contesto di diagnosi differenziale) hanno un risvolto potenzialmente interessante: infatti si prestano all'ideazione di trattamenti volti a ripristinare la normalizzazione di tali parametri, ossia delle alterazioni biologiche/fenotipiche, nella speranza che possa esserci anche qualche risvolto clinico favorevole. Ma, come si dice a gran voce su questa lista, senza ricerca non si va lontano e anche queste ipotesi, se non sono valutate rigorosamente con gli strumenti della medicina basata sulle evidenze, restano tentativi empirici che potrebbero anche essere mal condotti e che comunque non fanno avanzare né le conoscenze né le speranze di miglioramento
Marina Marini
Università di Bologna

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Da: autismo-biologia <autismo-biologia-bounces a autismo33.it> per conto di Aurelia Gargiulo <gargiuloaurelia a gmail.com>
Inviato: sabato 30 marzo 2019 10:07
A: Autismo Biologia
Oggetto: Re: [autismo-biologia] Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism

Domanda:
gli studi biochimici, genetici, radiologici e psicologici che mostrano tra loro corrispondenza quali-quantitativa potrebbero essere interpretati come la prova che l'autismo non è una patologia a sé ma una sommatoria di disturbi che hanno una base anatomo-fisiopatologica (ciascun disturbo la sua, pochi disturbi associati o associabili, molti di cui non sono ancora emerse le correlazioni convincenti) e quindi non si può prescindere, nello studio di ciascun soggetto autistico, da quelle indagini che documentano la condizione anatomica e funzionale di quel cervello, come la risonanza magnetica funzionale, prima di adire una qualunque condotta terapeutica, fatte salve le terapie sintomatiche da attuare nelle urgenze (tipo comportamenti lesivi) ?? Aurelia Gargiulo.

Il giorno lun 25 mar 2019 alle ore 12:38 daniela <daniela a autismo33.it<mailto:daniela a autismo33.it>> ha scritto:
Su questa lista si é  piú volte parlato della via di segnalazione mTOR

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html

come possibile target per terapie innovative nel sottogruppo di casi di
autismo nei quali vi é una iperattivazione di questa via.

Riassumendo:
- in un consistente numero di reperti autoptici é stato rilevato un
eccesso di sinapsi
- in concomitanza con questo dato anatomico é stata rilevata una
iperattivazione della via di segnalazione mTOR
- é stato generato un modello animale con iperattivazione di mTOR,
aumento delle sinapsi cerebrali e comportamento simil autistico
- trattando questi animali con un inibitore di mTOR sono regrediti sia
l’eccesso di sinapsi che i sintomi simil autistici
- nell’uomo si é ottenuto il miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici
in un caso di sclerosi tuberosa, condizione nota come mTOROpatia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4878062/

I quesiti che si pongono alla luce di quanto sopra sono:
- l’iperattivazione di mTOR é presente anche in casi di autismo
idiopatico?
- prima di passare a una sperimentazione di terapia con inibitori siamo
sicuri che anche nell’uomo vi sia un rapporta causale tra
iperattivazione di mTOR e sintomatologia autistica?

In questo filone di ricerca importantissimo, perché potrebbe portare a
terapie mirate, si inserisce il lavoro di Rosina E. e colleghi
“Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in
idiopathic autism”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30705255

E’ coautore di questo importante lavoro il Professor Paolo Curatolo,
Direttore dell’Unitá di Neuropsichiatria dell’Universitá Tor Vergata e
membro del Comitato scientifico ANGSA, che ci ha mandato un ampio
resoconto dell’articolo. Eccolo

Diversi geni che sono mutati in malattie monogeniche associate ad
autismo agiscono come regolatori della sintesi proteica. Quest’ultima
è un processo molto importante per la corretta funzione delle sinapsi,
ovvero i punti di contatto che si stabiliscono tra i miliardi di
neuroni che compongono il nostro cervello.
I processi di apprendimento ed il comportamento stesso di un individuo
si basano sulla capacità del sistema nervoso di modificare, rinnovare
o eliminare le sinapsi. La de-regolazione della sintesi proteica
locale, spesso accompagnata da un anomalo rimodellamento del
citoscheletro durante lo sviluppo del cervello, comporta
un’alterazione della funzionalità sinaptica, contribuendo così
all’insorgere di condizioni patologiche denominate “sinaptopatie”,
come l’autismo e le disabilità intellettive, per le quali al giorno
d’oggi non esistono terapie efficaci.

Le cellule del nostro cervello si sviluppano e rispondono ad una
moltitudine di eventi durante la vita, grazie alla presenza e
modulazione delle proteine, i “mattoni della cellula”. Le cellule
comunicano tra loro attivando una cascata di proteine, un processo
chiamato “trasduzione del segnale”.
Nel cervello, due vie di trasduzione del segnale orchestrate dalle
proteine mTOR e MAPK regolano la formazione delle sinapsi e la sintesi
proteica locale. Ci sono diversi studi che mostrano la de-regolazione
delle vie MAPK ed mTOR in pazienti con autismo. Pertanto è stato
ipotizzato che un’aberrante sintesi di proteine a livello delle
sinapsi possa contribuire alla patogenesi di autismo e delle
disabilità intellettive ad esso associate.

In questo lavoro, lo scopo dello studio condotto dal gruppo di ricerca
della Prof.ssa Claudia Bagni insieme all’equipe del Prof. Paolo
Curatolo (Universita'Roma Tor Vergata), è stato quello di identificare
marcatori molecolari in cellule mononucleate isolate da sangue
periferico (PBMCs) di  33 bambini con autismo idiopatico (di età
compresa tra i 3 e gli 11 anni) e 22 bambini normotipici (di età
compresa tra i 6 ed i 17 anni). L’interesse dello studio è stato
quello di caratterizzare l’espressione di 17 proteine coinvolte nelle
due vie di trasduzione del segnale sopracitate, mTOR e MAPK.
Considerata l’eterogeneità della patologia, i bambini con autismo a
disposizione sono stati suddivisi in fenotipi clinici al fine di
identificare marcatori molecolari in correlazione con la severità di
autismo.
Nell’analisi globale è stata identificata un aumento dell’espressione
di proteine quali rpS6, la forma fosforilata della proteina eIF4E,
ERK1-2 e la forma fosforilata della proteina MNK1, suggerendo un
aumento di attività di entrambe le vie di trasduzione del segnale,
mTOR e MAPK, nella coorte di bambini con autismo idiopatico analizzata
rispetto ai bambini normotipici.

Inoltre, considerata l'eterogeneità dei fenotipi presenti nel disturbo
dello spettro autistico e la variabilità dell'espressione proteica
osservata negli individui con autismo analizzati nello studio, è stato
ipotizzato che l'espressione proteica possa cambiare in relazione alla
severità della malattia. Per studiare questa ipotesi, il profilo
molecolare è stato analizzato in base al fenotipo clinico di ciascun
bambino con autismo, utilizzando la classificazione ADOS. Sono state
identificate quattro proteine che possono discriminare, con elevata
accuratezza, la severità della patologia, in particolare rpS6, la
forma fosforilata della proteina eIF4E, la forma fosforilata della
proteina MNK1 e TSC1.

I risultati di questo studio suggeriscono che studiando a livello
periferico i livelli di proteine coinvolte nella regolazione della
sintesi proteica si possano identificare dei marcatori molecolari che
siano di aiuto per futuri studi clinici volti a ripristinare i livelli
di trasduzione nell’autismo. Sebbene siano necessari ulteriori studi
in coorti che coinvolgano un numero maggiore di bambini, da questo
studio si evince che lo screening di proteine coinvolte nelle suddette
vie potrebbe essere predittivo per la diagnosi precoce dell'autismo,
in particolare in correlazione con la severità. Questo può facilitare
in futuro l’identificazione di terapie personalizzate che tengano in
considerazione il fenotipo clinico del paziente.

--
Prof. Paolo Curatolo
Past President, International Child Neurology Association
Director, Pediatric Neuroscience Unit
"Tor Vergata" University Hospital,
Rome, Italy
Tel +390620903533
www.paolocuratolo.it<http://www.paolocuratolo.it>


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