[autismo-biologia] Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in idiopathic autism

[Aurelia Gargiulo]

Domanda:
gli studi biochimici, genetici, radiologici e psicologici che mostrano tra
loro corrispondenza quali-quantitativa potrebbero essere interpretati come
la prova che l'autismo non è una patologia a sé ma una sommatoria di
disturbi che hanno una base anatomo-fisiopatologica (*ciascun disturbo la
sua, pochi disturbi associati o associabili, molti di cui non sono ancora
emerse le correlazioni convincenti*) e quindi non si può prescindere, nello
studio di ciascun soggetto autistico, da quelle indagini che documentano la
condizione anatomica e funzionale di quel cervello, come la risonanza
magnetica funzionale, prima di adire una qualunque condotta terapeutica,
fatte salve le terapie sintomatiche da attuare nelle urgenze (tipo
comportamenti lesivi) ?? Aurelia Gargiulo.

Il giorno lun 25 mar 2019 alle ore 12:38 daniela <daniela a autismo33.it> ha
scritto:

> Su questa lista si é  piú volte parlato della via di segnalazione mTOR
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html
>
> come possibile target per terapie innovative nel sottogruppo di casi di
> autismo nei quali vi é una iperattivazione di questa via.
>
> Riassumendo:
> - in un consistente numero di reperti autoptici é stato rilevato un
> eccesso di sinapsi
> - in concomitanza con questo dato anatomico é stata rilevata una
> iperattivazione della via di segnalazione mTOR
> - é stato generato un modello animale con iperattivazione di mTOR,
> aumento delle sinapsi cerebrali e comportamento simil autistico
> - trattando questi animali con un inibitore di mTOR sono regrediti sia
> l’eccesso di sinapsi che i sintomi simil autistici
> - nell’uomo si é ottenuto il miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici
> in un caso di sclerosi tuberosa, condizione nota come mTOROpatia
>
> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4878062/
>
> I quesiti che si pongono alla luce di quanto sopra sono:
> - l’iperattivazione di mTOR é presente anche in casi di autismo
> idiopatico?
> - prima di passare a una sperimentazione di terapia con inibitori siamo
> sicuri che anche nell’uomo vi sia un rapporta causale tra
> iperattivazione di mTOR e sintomatologia autistica?
>
> In questo filone di ricerca importantissimo, perché potrebbe portare a
> terapie mirate, si inserisce il lavoro di Rosina E. e colleghi
> “Disruption of mTOR and MAPK pathways correlates with severity in
> idiopathic autism”
>
> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30705255
>
> E’ coautore di questo importante lavoro il Professor Paolo Curatolo,
> Direttore dell’Unitá di Neuropsichiatria dell’Universitá Tor Vergata e
> membro del Comitato scientifico ANGSA, che ci ha mandato un ampio
> resoconto dell’articolo. Eccolo
>
> Diversi geni che sono mutati in malattie monogeniche associate ad
> autismo agiscono come regolatori della sintesi proteica. Quest’ultima
> è un processo molto importante per la corretta funzione delle sinapsi,
> ovvero i punti di contatto che si stabiliscono tra i miliardi di
> neuroni che compongono il nostro cervello.
> I processi di apprendimento ed il comportamento stesso di un individuo
> si basano sulla capacità del sistema nervoso di modificare, rinnovare
> o eliminare le sinapsi. La de-regolazione della sintesi proteica
> locale, spesso accompagnata da un anomalo rimodellamento del
> citoscheletro durante lo sviluppo del cervello, comporta
> un’alterazione della funzionalità sinaptica, contribuendo così
> all’insorgere di condizioni patologiche denominate “sinaptopatie”,
> come l’autismo e le disabilità intellettive, per le quali al giorno
> d’oggi non esistono terapie efficaci.
>
> Le cellule del nostro cervello si sviluppano e rispondono ad una
> moltitudine di eventi durante la vita, grazie alla presenza e
> modulazione delle proteine, i “mattoni della cellula”. Le cellule
> comunicano tra loro attivando una cascata di proteine, un processo
> chiamato “trasduzione del segnale”.
> Nel cervello, due vie di trasduzione del segnale orchestrate dalle
> proteine mTOR e MAPK regolano la formazione delle sinapsi e la sintesi
> proteica locale. Ci sono diversi studi che mostrano la de-regolazione
> delle vie MAPK ed mTOR in pazienti con autismo. Pertanto è stato
> ipotizzato che un’aberrante sintesi di proteine a livello delle
> sinapsi possa contribuire alla patogenesi di autismo e delle
> disabilità intellettive ad esso associate.
>
> In questo lavoro, lo scopo dello studio condotto dal gruppo di ricerca
> della Prof.ssa Claudia Bagni insieme all’equipe del Prof. Paolo
> Curatolo (Universita'Roma Tor Vergata), è stato quello di identificare
> marcatori molecolari in cellule mononucleate isolate da sangue
> periferico (PBMCs) di  33 bambini con autismo idiopatico (di età
> compresa tra i 3 e gli 11 anni) e 22 bambini normotipici (di età
> compresa tra i 6 ed i 17 anni). L’interesse dello studio è stato
> quello di caratterizzare l’espressione di 17 proteine coinvolte nelle
> due vie di trasduzione del segnale sopracitate, mTOR e MAPK.
> Considerata l’eterogeneità della patologia, i bambini con autismo a
> disposizione sono stati suddivisi in fenotipi clinici al fine di
> identificare marcatori molecolari in correlazione con la severità di
> autismo.
> Nell’analisi globale è stata identificata un aumento dell’espressione
> di proteine quali rpS6, la forma fosforilata della proteina eIF4E,
> ERK1-2 e la forma fosforilata della proteina MNK1, suggerendo un
> aumento di attività di entrambe le vie di trasduzione del segnale,
> mTOR e MAPK, nella coorte di bambini con autismo idiopatico analizzata
> rispetto ai bambini normotipici.
>
> Inoltre, considerata l'eterogeneità dei fenotipi presenti nel disturbo
> dello spettro autistico e la variabilità dell'espressione proteica
> osservata negli individui con autismo analizzati nello studio, è stato
> ipotizzato che l'espressione proteica possa cambiare in relazione alla
> severità della malattia. Per studiare questa ipotesi, il profilo
> molecolare è stato analizzato in base al fenotipo clinico di ciascun
> bambino con autismo, utilizzando la classificazione ADOS. Sono state
> identificate quattro proteine che possono discriminare, con elevata
> accuratezza, la severità della patologia, in particolare rpS6, la
> forma fosforilata della proteina eIF4E, la forma fosforilata della
> proteina MNK1 e TSC1.
>
> I risultati di questo studio suggeriscono che studiando a livello
> periferico i livelli di proteine coinvolte nella regolazione della
> sintesi proteica si possano identificare dei marcatori molecolari che
> siano di aiuto per futuri studi clinici volti a ripristinare i livelli
> di trasduzione nell’autismo. Sebbene siano necessari ulteriori studi
> in coorti che coinvolgano un numero maggiore di bambini, da questo
> studio si evince che lo screening di proteine coinvolte nelle suddette
> vie potrebbe essere predittivo per la diagnosi precoce dell'autismo,
> in particolare in correlazione con la severità. Questo può facilitare
> in futuro l’identificazione di terapie personalizzate che tengano in
> considerazione il fenotipo clinico del paziente.
>
> --
> Prof. Paolo Curatolo
> Past President, International Child Neurology Association
> Director, Pediatric Neuroscience Unit
> "Tor Vergata" University Hospital,
> Rome, Italy
> Tel +390620903533
> www.paolocuratolo.it
>
>
> _______________________________________________
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