[autismo-biologia] primi risultati dallo studio di cellule staminali indotte

[daniela]

Una tecnica disponibile da qualche anno per studiare in vitro lo 
sviluppo dei neuroni a partire dalle cellule staminali totipotenti viene 
utilizzata per ripercorrere quanto é avvenuto durante il neurosviluppo, 
alla ricerca di anomalie che potrebbero presentare dei target per 
terapie mirate.

I primi risultati confermano che in alcuni casi  di autismo c’é una 
aumentata attività eccitatoria dei neuroni a glutammato, facendo 
intravedere possibilitá di terapie farmacologiche mirate, ma conferma 
anche la grande eterogeneitá delle vie che possono portare all’autismo.

L’auspicio é che in  un prossimo futuro questa tecnica possa essere 
applicata non solo nella ricerca, ma anche nella clinica, per predire 
quali terapie potranno essere efficaci nel singolo soggetto.

Il Professor Giorgio Lenaz ha letto e riassunto un articolo che dá un 
resoconto dei primi risultati  dell’induzione di cellule staminali   
ridifferenziate a neuroni in un gruppo eterogeneo di persone con autismo

CNTN5-/+or EHMT2-/+human iPSC-derived neurons from individuals with 
autism develop hyperactive neuronal networks.
Deneault E, Faheem M, White SH, Rodrigues DC, Sun S, Wei W, Piekna A, 
Thompson T, Howe JL, Chalil L, Kwan V, Walker S, Pasceri P, Roth FP, 
Yuen RK, Singh KK, Ellis J, Scherer SW.
Elife. 2019 Feb 12;8
Alcuni neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti da individui 
con autismo sviluppano reti neuronali iperattive.

Il migliaio di geni implicati nella genesi di ASD sono connessi in 
circuiti metabolici facenti capo alla trasmissione sinaptica, alla 
regolazione della trascrizione genica e allo sviluppo strutturale e 
funzionale delle reti neuronali. Secondo gli autori un fattore 
unificante che pare emergere dalla letteratura è un aumentato rapporto 
tra eccitazione e inibizione dell’attività cerebrale.
L’avvento della tecnologia che usa cellule staminali pluripotenti 
programmate a differenziarsi in neuroni glutammatergici permette la 
creazione di modelli cellulari dei disordini dello spettro autistico 
(ASD), di per sé altamente eterogenei.
In questo studio gli autori hanno creato 53 linee cellulari neuronali 
glutammatergiche da 25 soggetti (14 ASD e 11 controlli) provenienti da 
12 famiglie distinte, utilizzando come materiale di partenza fibroblasti 
cutanei o linfociti. Su queste cellule neuronali hanno poi eseguito 
studi elettrofisiologici sofisticati per indagare l’attività sinaptica e 
neuronale. [E’ possibile utilizzare micro-elettrodi inseriti ai due lati 
di una membrana per osservare correnti dell’ordine di pico-Ampere (10-12 
A) derivanti dall’apertura di un singolo canale proteico].
  In due famiglie, caratterizzate da deficienza dei geni CNTN5 e EHMT2, 
rispettivamente, si è osservata una velocità di scarica spontanea di 
potenziali d’azione molto superiore a quella dei controlli. Si tratta di 
due geni implicati nell’eziologia di ASD (il primo codifica per una 
molecola di adesione cellulare, il secondo per un enzima della 
metilazione degli istoni [ricordo che la metilazione o l’acetilazione 
degli istoni rimuovono le cariche positive, permettendo al DNA carico 
negativamente una più efficace trascrizione ed espressione]); nelle 
altre famiglie non si osservavano questi fenomeni di eccitazione 
anomala.
I risultati dimostrano che l’iperattività neuronale è esclusivamente una 
proprietà dei neuroni glutammatergici, poiché i neuroni ottenuti non 
sono contaminati da altri tipi di neuroni, p. es. GABAergici [una 
iperattività neuronale potrebbe derivare da ipofunzione dei neuroni 
GABAergici inibitori, come è stato postulato da alcuni autori].
Questo studio sembra confermare che una aumentata attività eccitatoria 
dei neuroni a glutammato è una proprietà caratteristica dei soggetti ASD 
(ma non di tutti, almeno utilizzando le tecniche di questo studio).
Questo lavoro è importante perché prospetta l’utilizzo di neuroni 
derivati da cellule staminali di soggetti malati per lo studio di 
proprietà funzionali. Ovviamente i risultati sono positivi solo per 
alcune linee e non sembrano rivestire un carattere di universalità; 
inoltre sono state studiate solo poche famiglie. Tuttavia si ritiene che 
sia aperta la strada per studi più completi su un maggior numero di 
soggetti, non solo per dare conferme eziopatogenetiche, ma anche per 
possibili studi farmacologici.
  Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Bologica, Universitá di 
BBologna