[autismo-biologia] Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro autistico

[daniela]

Il farmacologo Professor Alberto Panerai, a commento dell’articolo di 
Pellissier e colleghi, scrive quanto segue

“Ho lavorato per trenta anni circa sugli oppioidi endogeni, recettori 
oppiacei  e farmaci correlati e non c’è verso di metterli in una 
relazione seria con malattie del comportamento. Qualcosa si era visto 
nella depressione, ma dice poco perché anche gli steroidi sono alterati 
e gli oppioidi sono correlati. Nessun tentativo di manipolarli ha 
portato a niente
Anche nel dolore è difficile trovare una relazione…
Anni fa è stata pubblicata una review su Immunology Today (ora Trends in 
immunolgy) che arrivava a concludere che gli oppioidi endogeni, se hanno 
un ruolo comprensibile, è nelle modulazione delle risposte immuni  e 
autoimmuni e manipolandoli qualcosa si può vedere, ma niente di più. Sul 
filo della neuroimmunologia.
Direi che restano un mistero”



Il 2019-06-06 15:45 daniela ha scritto:
> Nel 1978 Panksepp propose la “Teoria Cerebrale-Oppiode
> dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il comportamento sociale
> dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni nel cervello.
> Egli ipotizzó che nell’autismo vi fosse un eccesso di oppioidi
> endogeni e che il bloccante dei recettori degli oppioidi, il
> naltrexone, potesse alleviare i sintomi propri dell’autismo. Come
> purtroppo é successo altre volte nella storia dell’autismo il
> naltrexone ha fatto miracoli fino a che non é stato confrontato col
> placebo. Quando il confronto col placebo é stato fatto, si é visto che
> esso dava gli stessi risultati, dopo di ché la teoria
> Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale ha perso di interesse.
> 
> Recentemente un gruppo francese é tornato sul tema degli oppioidi
> endogeni facendo una rassegna dei progressi compiuti in questo campo
> negli ultimi decenni. Dalla rassegna si evince che in questo, come in
> generale nello studio delle basi biochimiche del funzionamento della
> mente, c’é una complessità estrema. Le ricerche degli ultimi anni
> hanno mostrato che vi sono  complessi meccanismi che regolano i
> rapporti tra i diversi recettori degli oppiodi, gli agonisti, gli
> antagonisti e il contesto nel quale  agonisti e antagonisti
> interagiscono coi recettori. Da queste conoscenze potrebbero scaturire
> ipotesi di terapia dell’autismo, la cui documentazione di  efficacia
> dovrebbe naturalmente passare attraverso sperimentazioni fatte secondo
> le regole accettate dalla comunità scientifica internazionale.
> 
> L’articolo che riporta quanto sopra é
> 
> 
> Br J Pharmacol. 2018 Jul;175(14):2750-2769. doi: 10.1111/bph.13808.
> Epub 2017 May 4.
> μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder:
> reward matters.
> Pellissier LP1, Gandía J1, Laboute T1, Becker JAJ1, Le Merrer J1.
> 
> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28369738
> 
> Dell’articolo ci dá un ampio resoconto Giorgio Lenaz, Professore
> Emerito di Biochimica all’Università di Bologna
> 
> 
> Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro
> autistico: importanza della gratificazione.
> L.P Pellissier et al, British J. Pharmacology 175,2750-2769, 2018
> CNRS e INSERM, Tours, Francia
> 
> Si tratta di una rassegna che prende in esame la stretta relazione dei
> recettori oppioidi µ con i processi cerebrali di socializzazione e di
> gratificazione sociale. Gli Autori propongono anche un modello volto a
> spiegare alcune incongruenze sull’effetto della stimolazione dei
> recettori a seconda se si parta da un background di disagio oppure di
> benessere sociale e se la stimolazione è normale o eccessiva. Tutti
> gli studi disponibili suggeriscono uno stretto rapporto tra
> alterazione dei recettori µ e disordine dello spettro autistico,
> verificata anche in un modello animale; tuttavia nei pazienti
> autistici non sono riscontrate che molto raramente mutazioni del
> sistema oppioide e i dati clinici usando agonisti o antagonisti dei
> recettori sono ambigui. Non è chiaro se l’interessamento di questi
> recettori è primitivo o secondario ad altre lesioni genetiche di altri
> sistemi.
> 
> Gratificazione sociale e dolore sociale: substrati neurobiologici 
> sovrapposti
> A seconda delle condizioni interne e dell’ambiente, le relazioni tra
> simili nell’uomo e negli animali possono essere di avversione o di
> interazione sociale; in questo caso l’interazione può procurare
> piacere o euforia, attivando aree cerebrali appartenenti al circuito
> della gratificazione. Nell’uomo l’interazione sociale attiva il
> nucleus accumbens e la corteccia mediale prefrontale. Reciprocamente,
> l’attivazione nell’animale delle aree del circuito di gratificazione
> promuove l’interazione sociale. Il piacere associato alla interazione
> sociale facilita l’organizzazione di una struttura sociale.
> Al contrario, l’espulsione da un ambiente sociale o la perdita di un
> vicino possono risultare estremamente dolorose, al pari di una
> amputazione. In effetti il dolore sociale attiva le stesse aree del
> dolore fisico, e porta a simili complicazioni patologiche.
> A livello neuronale, diversi neurotrasmettitori modulano il
> comportamento sociale, promuovendo o inibendo le interazioni sociali.
> Tra i primi vi sono dopamina, noradrenalina, cannabinoidi, ossitocina
> e oppioidi, tutti noti come elementi chiave del circuito di
> gratificazione e di abolizione del dolore; tra i secondi, i mediatori
> di repulsione sociale, e che procurano aggressività, dolore e stress,
> abbiamo la serotonina, i glucocorticoidi e alcuni peptidi come il
> fattore che rilascia la corticotropina, la vasopressina, la sostanza P
> e la colecistochinina.
> Il recettore oppioide µ è il substrato neurobiologico critico del
> comportamento sociale.
> I recettori oppioidi appartengono alla vasta famiglia di recettori
> associati a Proteine G e includono tre membri: µ, δ e κ, i cui ligandi
> sono rispettivamente le encefaline, le endorfine e le dinorfine. Il
> sistema oppioide è un modulatore del dolore ben noto da secoli, ma
> porta anche a dipendenza, il che indica la sua importanza nei processi
> di gratificazione. Nel 1978 Panksepp e colleghi proposero la “Teoria
> Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il
> comportamento sociale dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni
> nel cervello. La privazione del rapporto sociale è come la
> tossicodipendenza e porta a dolore, dovuto al basso livello di
> oppioidi, ma che può essere alleviato dal contatto sociale che stimola
> il rilascio di oppioidi. Studi più recenti hanno specificato che sono
> soprattutto i recettori µ a modulare il comportamento sociale.
> Il ruolo dei recettori µ è stato studiato sia in condizioni di
> privazione sociale sia in condizioni neutre o positive dal punto di
> vista interattivo.
> Per la prima condizione, la prima osservazione al riguardo è stata la
> riduzione da parte di agonisti del recettore µ dei segni di sofferenza
> e protesta dovuti alla separazione di animali neonati dalla madre.
> Similmente in giovani adulti questi agonisti migliorano i deficit
> sociali e diminuiscono il comportamento difensivo e sottomesso in
> animali isolati o sconfitti. In genere questi agonisti aumentano la
> ricerca della compagnia e del gioco, mentre gli antagonisti esacerbano
> i sintomi di stress e repulsione sociale. L’esposizione a contesti
> sociali negativi modifica l’espressione dei recettori µ. Esiste un
> frequente polimorfismo del recettore (A118G) che porta ad
> iperfunzione: questi soggetti hanno una esagerata sensibilità
> all’allontanamento sociale e cadono spesso in depressione.
> In condizioni di benessere sociale l’attivazione moderata dei
> recettori µ facilita il comportamento sociale. Al contrario gli
> antagonisti inibiscono il comportamento sociale. La somministrazione
> di agonisti o antagonisti nei primi giorni di vita condiziona il
> comportamento sociale dell’adulto. Il polimorfismo A118G, prima
> citato, in condizioni di benessere sociale promuove la
> socializzazione.
> Molti studi hanno riportato che la somministrazione acuta ad alta dose
> o cronica anche a basse dosi porta paradossalmente a diminuzione del
> comportamento sociale. Lo stesso si verifica nell’uomo in condizioni
> di abuso di morfina. La stimolazione prolungata porta a diminuita
> sintesi e secrezione di peptidi oppioidi. Dunque una stimolazione
> eccessiva dei recettori µ porta a inibizione del comportamento
> sociale.
> 
> Il modello del bilancio dei recettori µ
> Questo modello proposto dagli Autori è volto a spiegare gli effetti
> diversi che si verificano in condizioni di disagio sociale o di
> benessere sociale ed anche gli effetti della eccessiva stimolazione.
> Nel modello, una bassa attività dei recettori, dovuta a disagio
> sociale, alla somministrazione di antagonisti o a modificazioni
> genetiche, porta a scarsa gratificazione sociale e alta avversione
> sociale. Al contrario una elevata attività dei recettori satura il
> sistema di gratificazione mantenendo bassa l’avversione sociale,
> portando pertanto a indifferenza sociale. Solo una attività ottimale
> dei recettori conduce a comportamento sociale adattativo, con alta
> gratificazione e bassa avversione sociale.
> 
> Manipolazioni genetiche del recettore µ e sindrome simile all’autismo 
> nel topo.
> La soppressione genetica del recettore µ conduce nel topo a profonde
> alterazioni del comportamento sociale. Uno studio accurato degli
> effetti della eliminazione del recettore rivela che conduce a una
> serie di sintomi rilevabili nei modelli di autismo e nei disordini
> dello spettro autistico (ASD) nell’uomo. Tale sintomatologia comprende
> i difetti di comunicazione sociale, il comportamento ripetitivo e
> stereotipato, spesso accompagnati da ansietà, deficit intellettivo,
> aggressività, epilessia, disturbi del sonno, aumentata sensibilità al
> dolore. Inoltre si nota alterazione di aree cerebrali comuni a quelle
> in soggetti autistici, e si nota una alterata espressione di geni noti
> per essere associati all’autismo.
> 
> Evidenza di processi di gratificazione ridotti nei disordini dello
> spettro autistico
> Quanto riassunto in precedenza suggerisce che i processi di
> gratificazione sociale sono alterati nei pazienti ASD. In effetti
> molti studi hanno evidenziato una diminuita sensibilità ai valori di
> gratificazione positiva degli stimoli sociali nei soggetti ASD. I
> soggetti ASD esibiscono anche una ipo-attivazione delle aree cerebrali
> deputate alle interazioni sociali. Anche alcuni studi clinici sembrano
> andare nella stessa direzione. Tutto ciò sembra convergere a un
> coinvolgimento del sistema oppioide in ASD.
> 
> L’ipotesi oppioide dell’autismo
> Una prima ipotesi nel 1979 propose che il disordine autistico fosse
> causato da una eccessiva attività oppioide cerebrale; secondo tale
> ipotesi il trattamento con antagonisti oppioidi avrebbe dovuto
> alleviare i sintomi autistici; tuttavia il trattamento con
> l’antagonista naltrexone, pur riducendo alcuni sintomi, era incapace
> di correggere i sintomi centrali (core symptoms). Molti studi clinici
> poi seguiti hanno fornito risultati deludenti.
> Gli Autori di questa rassegna, considerando il loro modello del
> bilancio dei recettori µ, ipotizzano che ASD possa derivare sia da
> aumentata che da diminuita attività dei recettori stessi. Gli studi
> clinici tuttavia sono ancora insufficienti a dare una esauriente
> spiegazione in tal senso. Sembra assodato che ci sia una relazione tra
> ASD e sistema oppioide, tuttavia mutazioni che colpiscono membri di
> tale sistema sono assai rare in pazienti ASD. Al momento non siamo in
> grado di verificare se mutazioni di altri geni, più comuni in ASD,
> siano in grado di modificare l’espressione dei recettori µ.
> Poiché i recettori µ sono sicuramente i principali fattori del
> comportamento sociale e della gratificazione sociale, non sembra
> esservi dubbio che essi in qualche modo siano implicati nei ASD;
> tuttavia non sappiamo ancora se la disfunzione dei recettori oltre che
> sufficiente, sia anche necessaria a ridurre il comportamento sociale,
> o se altri fattori siano complementari e intrecciati ad essi. Sono
> quindi necessari studi più approfonditi che mettano in relazione il
> sistema oppioide con altri sistemi neuronali implicati in ASD.
> 
> Gli Autori terminano con una nota incoraggiante dal punto di vista
> terapeutico: gli studi animali mostrano che trattamenti farmacologici
> possono correggere i sintomi autistici, indipendentemente dal
> coinvolgimento primario o secondario dei recettori µ.
>     Giorgio Lenaz
> 
> _______________________________________________
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