[autismo-biologia] Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro autistico
daniela
daniela a autismo33.it
Gio 6 Giu 2019 15:45:01 CEST
Nel 1978 Panksepp propose la “Teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento
Sociale”, secondo la quale il comportamento sociale dipende dal livello
di peptidi oppiodi endogeni nel cervello.
Egli ipotizzó che nell’autismo vi fosse un eccesso di oppioidi endogeni
e che il bloccante dei recettori degli oppioidi, il naltrexone, potesse
alleviare i sintomi propri dell’autismo. Come purtroppo é successo altre
volte nella storia dell’autismo il naltrexone ha fatto miracoli fino a
che non é stato confrontato col placebo. Quando il confronto col placebo
é stato fatto, si é visto che esso dava gli stessi risultati, dopo di
ché la teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale ha perso di
interesse.
Recentemente un gruppo francese é tornato sul tema degli oppioidi
endogeni facendo una rassegna dei progressi compiuti in questo campo
negli ultimi decenni. Dalla rassegna si evince che in questo, come in
generale nello studio delle basi biochimiche del funzionamento della
mente, c’é una complessità estrema. Le ricerche degli ultimi anni hanno
mostrato che vi sono complessi meccanismi che regolano i rapporti tra i
diversi recettori degli oppiodi, gli agonisti, gli antagonisti e il
contesto nel quale agonisti e antagonisti interagiscono coi recettori.
Da queste conoscenze potrebbero scaturire ipotesi di terapia
dell’autismo, la cui documentazione di efficacia dovrebbe naturalmente
passare attraverso sperimentazioni fatte secondo le regole accettate
dalla comunità scientifica internazionale.
L’articolo che riporta quanto sopra é
Br J Pharmacol. 2018 Jul;175(14):2750-2769. doi: 10.1111/bph.13808. Epub
2017 May 4.
μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder: reward
matters.
Pellissier LP1, Gandía J1, Laboute T1, Becker JAJ1, Le Merrer J1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28369738
Dell’articolo ci dá un ampio resoconto Giorgio Lenaz, Professore Emerito
di Biochimica all’Università di Bologna
Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro
autistico: importanza della gratificazione.
L.P Pellissier et al, British J. Pharmacology 175,2750-2769, 2018
CNRS e INSERM, Tours, Francia
Si tratta di una rassegna che prende in esame la stretta relazione dei
recettori oppioidi µ con i processi cerebrali di socializzazione e di
gratificazione sociale. Gli Autori propongono anche un modello volto a
spiegare alcune incongruenze sull’effetto della stimolazione dei
recettori a seconda se si parta da un background di disagio oppure di
benessere sociale e se la stimolazione è normale o eccessiva. Tutti gli
studi disponibili suggeriscono uno stretto rapporto tra alterazione dei
recettori µ e disordine dello spettro autistico, verificata anche in un
modello animale; tuttavia nei pazienti autistici non sono riscontrate
che molto raramente mutazioni del sistema oppioide e i dati clinici
usando agonisti o antagonisti dei recettori sono ambigui. Non è chiaro
se l’interessamento di questi recettori è primitivo o secondario ad
altre lesioni genetiche di altri sistemi.
Gratificazione sociale e dolore sociale: substrati neurobiologici
sovrapposti
A seconda delle condizioni interne e dell’ambiente, le relazioni tra
simili nell’uomo e negli animali possono essere di avversione o di
interazione sociale; in questo caso l’interazione può procurare piacere
o euforia, attivando aree cerebrali appartenenti al circuito della
gratificazione. Nell’uomo l’interazione sociale attiva il nucleus
accumbens e la corteccia mediale prefrontale. Reciprocamente,
l’attivazione nell’animale delle aree del circuito di gratificazione
promuove l’interazione sociale. Il piacere associato alla interazione
sociale facilita l’organizzazione di una struttura sociale.
Al contrario, l’espulsione da un ambiente sociale o la perdita di un
vicino possono risultare estremamente dolorose, al pari di una
amputazione. In effetti il dolore sociale attiva le stesse aree del
dolore fisico, e porta a simili complicazioni patologiche.
A livello neuronale, diversi neurotrasmettitori modulano il
comportamento sociale, promuovendo o inibendo le interazioni sociali.
Tra i primi vi sono dopamina, noradrenalina, cannabinoidi, ossitocina e
oppioidi, tutti noti come elementi chiave del circuito di gratificazione
e di abolizione del dolore; tra i secondi, i mediatori di repulsione
sociale, e che procurano aggressività, dolore e stress, abbiamo la
serotonina, i glucocorticoidi e alcuni peptidi come il fattore che
rilascia la corticotropina, la vasopressina, la sostanza P e la
colecistochinina.
Il recettore oppioide µ è il substrato neurobiologico critico del
comportamento sociale.
I recettori oppioidi appartengono alla vasta famiglia di recettori
associati a Proteine G e includono tre membri: µ, δ e κ, i cui ligandi
sono rispettivamente le encefaline, le endorfine e le dinorfine. Il
sistema oppioide è un modulatore del dolore ben noto da secoli, ma porta
anche a dipendenza, il che indica la sua importanza nei processi di
gratificazione. Nel 1978 Panksepp e colleghi proposero la “Teoria
Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il
comportamento sociale dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni
nel cervello. La privazione del rapporto sociale è come la
tossicodipendenza e porta a dolore, dovuto al basso livello di oppioidi,
ma che può essere alleviato dal contatto sociale che stimola il rilascio
di oppioidi. Studi più recenti hanno specificato che sono soprattutto i
recettori µ a modulare il comportamento sociale.
Il ruolo dei recettori µ è stato studiato sia in condizioni di
privazione sociale sia in condizioni neutre o positive dal punto di
vista interattivo.
Per la prima condizione, la prima osservazione al riguardo è stata la
riduzione da parte di agonisti del recettore µ dei segni di sofferenza e
protesta dovuti alla separazione di animali neonati dalla madre.
Similmente in giovani adulti questi agonisti migliorano i deficit
sociali e diminuiscono il comportamento difensivo e sottomesso in
animali isolati o sconfitti. In genere questi agonisti aumentano la
ricerca della compagnia e del gioco, mentre gli antagonisti esacerbano i
sintomi di stress e repulsione sociale. L’esposizione a contesti sociali
negativi modifica l’espressione dei recettori µ. Esiste un frequente
polimorfismo del recettore (A118G) che porta ad iperfunzione: questi
soggetti hanno una esagerata sensibilità all’allontanamento sociale e
cadono spesso in depressione.
In condizioni di benessere sociale l’attivazione moderata dei recettori
µ facilita il comportamento sociale. Al contrario gli antagonisti
inibiscono il comportamento sociale. La somministrazione di agonisti o
antagonisti nei primi giorni di vita condiziona il comportamento sociale
dell’adulto. Il polimorfismo A118G, prima citato, in condizioni di
benessere sociale promuove la socializzazione.
Molti studi hanno riportato che la somministrazione acuta ad alta dose o
cronica anche a basse dosi porta paradossalmente a diminuzione del
comportamento sociale. Lo stesso si verifica nell’uomo in condizioni di
abuso di morfina. La stimolazione prolungata porta a diminuita sintesi e
secrezione di peptidi oppioidi. Dunque una stimolazione eccessiva dei
recettori µ porta a inibizione del comportamento sociale.
Il modello del bilancio dei recettori µ
Questo modello proposto dagli Autori è volto a spiegare gli effetti
diversi che si verificano in condizioni di disagio sociale o di
benessere sociale ed anche gli effetti della eccessiva stimolazione. Nel
modello, una bassa attività dei recettori, dovuta a disagio sociale,
alla somministrazione di antagonisti o a modificazioni genetiche, porta
a scarsa gratificazione sociale e alta avversione sociale. Al contrario
una elevata attività dei recettori satura il sistema di gratificazione
mantenendo bassa l’avversione sociale, portando pertanto a indifferenza
sociale. Solo una attività ottimale dei recettori conduce a
comportamento sociale adattativo, con alta gratificazione e bassa
avversione sociale.
Manipolazioni genetiche del recettore µ e sindrome simile all’autismo
nel topo.
La soppressione genetica del recettore µ conduce nel topo a profonde
alterazioni del comportamento sociale. Uno studio accurato degli effetti
della eliminazione del recettore rivela che conduce a una serie di
sintomi rilevabili nei modelli di autismo e nei disordini dello spettro
autistico (ASD) nell’uomo. Tale sintomatologia comprende i difetti di
comunicazione sociale, il comportamento ripetitivo e stereotipato,
spesso accompagnati da ansietà, deficit intellettivo, aggressività,
epilessia, disturbi del sonno, aumentata sensibilità al dolore. Inoltre
si nota alterazione di aree cerebrali comuni a quelle in soggetti
autistici, e si nota una alterata espressione di geni noti per essere
associati all’autismo.
Evidenza di processi di gratificazione ridotti nei disordini dello
spettro autistico
Quanto riassunto in precedenza suggerisce che i processi di
gratificazione sociale sono alterati nei pazienti ASD. In effetti molti
studi hanno evidenziato una diminuita sensibilità ai valori di
gratificazione positiva degli stimoli sociali nei soggetti ASD. I
soggetti ASD esibiscono anche una ipo-attivazione delle aree cerebrali
deputate alle interazioni sociali. Anche alcuni studi clinici sembrano
andare nella stessa direzione. Tutto ciò sembra convergere a un
coinvolgimento del sistema oppioide in ASD.
L’ipotesi oppioide dell’autismo
Una prima ipotesi nel 1979 propose che il disordine autistico fosse
causato da una eccessiva attività oppioide cerebrale; secondo tale
ipotesi il trattamento con antagonisti oppioidi avrebbe dovuto alleviare
i sintomi autistici; tuttavia il trattamento con l’antagonista
naltrexone, pur riducendo alcuni sintomi, era incapace di correggere i
sintomi centrali (core symptoms). Molti studi clinici poi seguiti hanno
fornito risultati deludenti.
Gli Autori di questa rassegna, considerando il loro modello del bilancio
dei recettori µ, ipotizzano che ASD possa derivare sia da aumentata che
da diminuita attività dei recettori stessi. Gli studi clinici tuttavia
sono ancora insufficienti a dare una esauriente spiegazione in tal
senso. Sembra assodato che ci sia una relazione tra ASD e sistema
oppioide, tuttavia mutazioni che colpiscono membri di tale sistema sono
assai rare in pazienti ASD. Al momento non siamo in grado di verificare
se mutazioni di altri geni, più comuni in ASD, siano in grado di
modificare l’espressione dei recettori µ.
Poiché i recettori µ sono sicuramente i principali fattori del
comportamento sociale e della gratificazione sociale, non sembra esservi
dubbio che essi in qualche modo siano implicati nei ASD; tuttavia non
sappiamo ancora se la disfunzione dei recettori oltre che sufficiente,
sia anche necessaria a ridurre il comportamento sociale, o se altri
fattori siano complementari e intrecciati ad essi. Sono quindi necessari
studi più approfonditi che mettano in relazione il sistema oppioide con
altri sistemi neuronali implicati in ASD.
Gli Autori terminano con una nota incoraggiante dal punto di vista
terapeutico: gli studi animali mostrano che trattamenti farmacologici
possono correggere i sintomi autistici, indipendentemente dal
coinvolgimento primario o secondario dei recettori µ.
Giorgio Lenaz
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