[autismo-biologia] Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro autistico

[daniela]

Nel 1978 Panksepp propose la “Teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento 
Sociale”, secondo la quale il comportamento sociale dipende dal livello 
di peptidi oppiodi endogeni nel cervello.
Egli ipotizzó che nell’autismo vi fosse un eccesso di oppioidi endogeni 
e che il bloccante dei recettori degli oppioidi, il naltrexone, potesse 
alleviare i sintomi propri dell’autismo. Come purtroppo é successo altre 
volte nella storia dell’autismo il naltrexone ha fatto miracoli fino a 
che non é stato confrontato col placebo. Quando il confronto col placebo 
é stato fatto, si é visto che esso dava gli stessi risultati, dopo di 
ché la teoria Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale ha perso di 
interesse.

Recentemente un gruppo francese é tornato sul tema degli oppioidi 
endogeni facendo una rassegna dei progressi compiuti in questo campo 
negli ultimi decenni. Dalla rassegna si evince che in questo, come in 
generale nello studio delle basi biochimiche del funzionamento della 
mente, c’é una complessità estrema. Le ricerche degli ultimi anni hanno 
mostrato che vi sono  complessi meccanismi che regolano i rapporti tra i 
diversi recettori degli oppiodi, gli agonisti, gli antagonisti e il 
contesto nel quale  agonisti e antagonisti interagiscono coi recettori. 
Da queste conoscenze potrebbero scaturire ipotesi di terapia 
dell’autismo, la cui documentazione di  efficacia dovrebbe naturalmente 
passare attraverso sperimentazioni fatte secondo le regole accettate 
dalla comunità scientifica internazionale.

L’articolo che riporta quanto sopra é


Br J Pharmacol. 2018 Jul;175(14):2750-2769. doi: 10.1111/bph.13808. Epub 
2017 May 4.
μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder: reward 
matters.
Pellissier LP1, Gandía J1, Laboute T1, Becker JAJ1, Le Merrer J1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28369738

Dell’articolo ci dá un ampio resoconto Giorgio Lenaz, Professore Emerito 
di Biochimica all’Università di Bologna


Recettore oppioide µ, comportamento sociale e disordini dello spettro 
autistico: importanza della gratificazione.
L.P Pellissier et al, British J. Pharmacology 175,2750-2769, 2018
CNRS e INSERM, Tours, Francia

Si tratta di una rassegna che prende in esame la stretta relazione dei 
recettori oppioidi µ con i processi cerebrali di socializzazione e di 
gratificazione sociale. Gli Autori propongono anche un modello volto a 
spiegare alcune incongruenze sull’effetto della stimolazione dei 
recettori a seconda se si parta da un background di disagio oppure di 
benessere sociale e se la stimolazione è normale o eccessiva. Tutti gli 
studi disponibili suggeriscono uno stretto rapporto tra alterazione dei 
recettori µ e disordine dello spettro autistico, verificata anche in un 
modello animale; tuttavia nei pazienti autistici non sono riscontrate 
che molto raramente mutazioni del sistema oppioide e i dati clinici 
usando agonisti o antagonisti dei recettori sono ambigui. Non è chiaro 
se l’interessamento di questi recettori è primitivo o secondario ad 
altre lesioni genetiche di altri sistemi.

Gratificazione sociale e dolore sociale: substrati neurobiologici 
sovrapposti
A seconda delle condizioni interne e dell’ambiente, le relazioni tra 
simili nell’uomo e negli animali possono essere di avversione o di 
interazione sociale; in questo caso l’interazione può procurare piacere 
o euforia, attivando aree cerebrali appartenenti al circuito della 
gratificazione. Nell’uomo l’interazione sociale attiva il nucleus 
accumbens e la corteccia mediale prefrontale. Reciprocamente, 
l’attivazione nell’animale delle aree del circuito di gratificazione 
promuove l’interazione sociale. Il piacere associato alla interazione 
sociale facilita l’organizzazione di una struttura sociale.
Al contrario, l’espulsione da un ambiente sociale o la perdita di un 
vicino possono risultare estremamente dolorose, al pari di una 
amputazione. In effetti il dolore sociale attiva le stesse aree del 
dolore fisico, e porta a simili complicazioni patologiche.
A livello neuronale, diversi neurotrasmettitori modulano il 
comportamento sociale, promuovendo o inibendo le interazioni sociali. 
Tra i primi vi sono dopamina, noradrenalina, cannabinoidi, ossitocina e 
oppioidi, tutti noti come elementi chiave del circuito di gratificazione 
e di abolizione del dolore; tra i secondi, i mediatori di repulsione 
sociale, e che procurano aggressività, dolore e stress, abbiamo la 
serotonina, i glucocorticoidi e alcuni peptidi come il fattore che 
rilascia la corticotropina, la vasopressina, la sostanza P e la 
colecistochinina.
Il recettore oppioide µ è il substrato neurobiologico critico del 
comportamento sociale.
I recettori oppioidi appartengono alla vasta famiglia di recettori 
associati a Proteine G e includono tre membri: µ, δ e κ, i cui ligandi 
sono rispettivamente le encefaline, le endorfine e le dinorfine. Il 
sistema oppioide è un modulatore del dolore ben noto da secoli, ma porta 
anche a dipendenza, il che indica la sua importanza nei processi di 
gratificazione. Nel 1978 Panksepp e colleghi proposero la “Teoria 
Cerebrale-Oppiode dell’Attaccamento Sociale”, secondo la quale il 
comportamento sociale dipende dal livello di peptidi oppiodi endogeni 
nel cervello. La privazione del rapporto sociale è come la 
tossicodipendenza e porta a dolore, dovuto al basso livello di oppioidi, 
ma che può essere alleviato dal contatto sociale che stimola il rilascio 
di oppioidi. Studi più recenti hanno specificato che sono soprattutto i 
recettori µ a modulare il comportamento sociale.
Il ruolo dei recettori µ è stato studiato sia in condizioni di 
privazione sociale sia in condizioni neutre o positive dal punto di 
vista interattivo.
Per la prima condizione, la prima osservazione al riguardo è stata la 
riduzione da parte di agonisti del recettore µ dei segni di sofferenza e 
protesta dovuti alla separazione di animali neonati dalla madre. 
Similmente in giovani adulti questi agonisti migliorano i deficit 
sociali e diminuiscono il comportamento difensivo e sottomesso in 
animali isolati o sconfitti. In genere questi agonisti aumentano la 
ricerca della compagnia e del gioco, mentre gli antagonisti esacerbano i 
sintomi di stress e repulsione sociale. L’esposizione a contesti sociali 
negativi modifica l’espressione dei recettori µ. Esiste un frequente 
polimorfismo del recettore (A118G) che porta ad iperfunzione: questi 
soggetti hanno una esagerata sensibilità all’allontanamento sociale e 
cadono spesso in depressione.
In condizioni di benessere sociale l’attivazione moderata dei recettori 
µ facilita il comportamento sociale. Al contrario gli antagonisti 
inibiscono il comportamento sociale. La somministrazione di agonisti o 
antagonisti nei primi giorni di vita condiziona il comportamento sociale 
dell’adulto. Il polimorfismo A118G, prima citato, in condizioni di 
benessere sociale promuove la socializzazione.
Molti studi hanno riportato che la somministrazione acuta ad alta dose o 
cronica anche a basse dosi porta paradossalmente a diminuzione del 
comportamento sociale. Lo stesso si verifica nell’uomo in condizioni di 
abuso di morfina. La stimolazione prolungata porta a diminuita sintesi e 
secrezione di peptidi oppioidi. Dunque una stimolazione eccessiva dei 
recettori µ porta a inibizione del comportamento sociale.

Il modello del bilancio dei recettori µ
Questo modello proposto dagli Autori è volto a spiegare gli effetti 
diversi che si verificano in condizioni di disagio sociale o di 
benessere sociale ed anche gli effetti della eccessiva stimolazione. Nel 
modello, una bassa attività dei recettori, dovuta a disagio sociale, 
alla somministrazione di antagonisti o a modificazioni genetiche, porta 
a scarsa gratificazione sociale e alta avversione sociale. Al contrario 
una elevata attività dei recettori satura il sistema di gratificazione 
mantenendo bassa l’avversione sociale, portando pertanto a indifferenza 
sociale. Solo una attività ottimale dei recettori conduce a 
comportamento sociale adattativo, con alta gratificazione e bassa 
avversione sociale.

Manipolazioni genetiche del recettore µ e sindrome simile all’autismo 
nel topo.
La soppressione genetica del recettore µ conduce nel topo a profonde 
alterazioni del comportamento sociale. Uno studio accurato degli effetti 
della eliminazione del recettore rivela che conduce a una serie di 
sintomi rilevabili nei modelli di autismo e nei disordini dello spettro 
autistico (ASD) nell’uomo. Tale sintomatologia comprende i difetti di 
comunicazione sociale, il comportamento ripetitivo e stereotipato, 
spesso accompagnati da ansietà, deficit intellettivo, aggressività, 
epilessia, disturbi del sonno, aumentata sensibilità al dolore. Inoltre 
si nota alterazione di aree cerebrali comuni a quelle in soggetti 
autistici, e si nota una alterata espressione di geni noti per essere 
associati all’autismo.

Evidenza di processi di gratificazione ridotti nei disordini dello 
spettro autistico
Quanto riassunto in precedenza suggerisce che i processi di 
gratificazione sociale sono alterati nei pazienti ASD. In effetti molti 
studi hanno evidenziato una diminuita sensibilità ai valori di 
gratificazione positiva degli stimoli sociali nei soggetti ASD. I 
soggetti ASD esibiscono anche una ipo-attivazione delle aree cerebrali 
deputate alle interazioni sociali. Anche alcuni studi clinici sembrano 
andare nella stessa direzione. Tutto ciò sembra convergere a un 
coinvolgimento del sistema oppioide in ASD.

L’ipotesi oppioide dell’autismo
Una prima ipotesi nel 1979 propose che il disordine autistico fosse 
causato da una eccessiva attività oppioide cerebrale; secondo tale 
ipotesi il trattamento con antagonisti oppioidi avrebbe dovuto alleviare 
i sintomi autistici; tuttavia il trattamento con l’antagonista 
naltrexone, pur riducendo alcuni sintomi, era incapace di correggere i 
sintomi centrali (core symptoms). Molti studi clinici poi seguiti hanno 
fornito risultati deludenti.
Gli Autori di questa rassegna, considerando il loro modello del bilancio 
dei recettori µ, ipotizzano che ASD possa derivare sia da aumentata che 
da diminuita attività dei recettori stessi. Gli studi clinici tuttavia 
sono ancora insufficienti a dare una esauriente spiegazione in tal 
senso. Sembra assodato che ci sia una relazione tra ASD e sistema 
oppioide, tuttavia mutazioni che colpiscono membri di tale sistema sono 
assai rare in pazienti ASD. Al momento non siamo in grado di verificare 
se mutazioni di altri geni, più comuni in ASD, siano in grado di 
modificare l’espressione dei recettori µ.
Poiché i recettori µ sono sicuramente i principali fattori del 
comportamento sociale e della gratificazione sociale, non sembra esservi 
dubbio che essi in qualche modo siano implicati nei ASD; tuttavia non 
sappiamo ancora se la disfunzione dei recettori oltre che sufficiente, 
sia anche necessaria a ridurre il comportamento sociale, o se altri 
fattori siano complementari e intrecciati ad essi. Sono quindi necessari 
studi più approfonditi che mettano in relazione il sistema oppioide con 
altri sistemi neuronali implicati in ASD.

Gli Autori terminano con una nota incoraggiante dal punto di vista 
terapeutico: gli studi animali mostrano che trattamenti farmacologici 
possono correggere i sintomi autistici, indipendentemente dal 
coinvolgimento primario o secondario dei recettori µ.
     Giorgio Lenaz