[autismo-biologia] recettore AMPA per il glutammato

[daniela]

“Tutto deve nascere nel laboratorio per poi trasferirsi nella clinica” 
dice Silvio Garattini.

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-July/003070.html

Negli ultimi decenni abbiamo visto cosa succede quando le terapie 
nascono non dal laboratorio, ma da segnalazioni di successi aneddotici 
amplificate dai clamori dei mass media. Grandi illusioni regolarmente 
seguite da amare delusioni. Questo é successo anche per l’assenza della 
ricerca di base. Ora la ricerca di base é ancora troppo scarsa rispetto 
alle esigenze che pone un problema tanto grave e frequente come 
l'autismo, ma é partita e ci rivela quanto complesse siano le sue basi 
biologiche.
Questo é molto evidente nel lavoro di cui Giorgio Lenaz dá un ampio 
resoconto, mettendo anche tra parentesi utilissime lezioni di 
neurofisiologia.

A lui la parola

La modulazione farmacologica del recettore AMPA per il glutammato 
recupera le alterazioni del comportamento sociale in modelli animali di 
autismo

Pharmacological modulation of AMPA receptor rescues social impairments 
in animal models of autism.
Kim JW, Park K, Kang RJ, Gonzales ELT, Kim DG, Oh HA, Seung H, Ko MJ, 
Kwon KJ, Kim KC, Lee SH, Chung C, Shin CY.
Neuropsychopharmacology. 2019 Jan;44(2):314-32

Richiamandosi  alla complessità eziopatogenetica, patofisiologica e 
clinica dei disordini dello spettro autistico (ASD) e alla eterogeneità 
dei corrispondenti modelli animali, gli autori propongono di suddividere 
ASD in sottogruppi sulla base della comprensione del meccanismo 
patofisiologico d’insorgenza.
Un possibile criterio di suddivisione è basato sull’ipotesi dello 
sbilancio eccitazione / inibizione (E/I) a livello del sistema nervoso 
centrale, con prevalenza dell’azione neuronale eccitatoria. [Ricordo che 
le sinapsi glutammatergiche sono eccitatorie mentre quelle GABAergiche 
sono inibitorie: una eccessiva stimolazione glutammatergica o una 
diminuita attività GABAergica possono sbilanciare il rapporto E/I verso 
l’eccitazione]. Lo studio dei meccanismi che portano a un eccesso di 
eccitazione ha finora largamente coinvolto i recettori NMDA; tuttavia 
varie osservazioni sperimentali hanno messo in luce un possibile ruolo 
dei recettori AMPA, che pertanto rappresentano l’oggetto di questo 
studio.
[I recettori AMPA e NMDA sono i principali recettori delle sinapsi a 
glutammato. Le sigle rappresentano i nomi dei composti che fungono da 
agonisti per i due tipi di recettori, ma il trasmettitore fisiologico è 
comunque il glutammato. I recettori AMPA sono canali che si aprono in 
presenza di glutammato lasciando entrare nella cellula post-sinaptica lo 
ione Sodio Na+ che depolarizza la membrana provocando un potenziale 
sinaptico eccitatorio che a sua volta stimola la scarica di potenziali 
d’azione nell’assone della cellula postsinaptica. I recettori NMDA sono 
peculiari in quanto si aprono solo quando la membrana viene 
depolarizzata da uno stimolo intenso e ripetuto, lasciando entrare nella 
cellula postsinaptica non solo Na+ ma anche lo ione Calcio Ca2+. 
Quest’ultimo rappresenta un messaggero intracellulare che provoca una 
serie di azioni tra cui una maggiore esposizione di recettori AMPA sulla 
membrana postsinaptica e una crescita strutturale della sinapsi. In 
altre parole l’attivazione dei recettori NMDA potenzia l’azione della 
sinapsi e si ritiene rappresenti la base funzionale della memoria e 
dell’apprendimento (potenziamento a lungo termine). Ciò significa che, 
se il primum movens del potenziamento sinaptico è il recettore NMDA, 
tuttavia il consolidamento dipende dal maggior numero di recettori AMPA 
disponibili. Per questo motivo gli Autori rivolgono la loro attenzione 
ai recettori AMPA].
In questo studio gli Autori hanno utilizzato due modelli animali ben 
caratterizzati di ASD. Il primo è un modello di topo KO per il gene 
cntnap2 (che codifica per una proteina della classe delle neurexine, 
molecole di adesione cellulare nel sistema nervoso). Il secondo modello 
è rappresentato da topi esposti all’acido valproico (un farmaco che tra 
vari effetti aumenta anche lo sviluppo delle sinapsi a glutammato) nel 
periodo prenatale. Entrambi i modelli sono noti fattori di rischio per 
ASD nell’uomo. Questo studio ha sorprendentemente dimostrato che, 
nonostante i sintomi di comportamento autistico siano simili in entrambi 
i modelli, l’espressione e la funzione del sistema di sinapsi a 
glutammato sono risultate opposte, e cioè ridotte nei topi KO per 
cntnap2 e incrementate nei topi esposti ad acido valproico. 
Coerentemente, nel primo caso il comportamento sociale (ma non altri 
sintomi dell’autismo) veniva ripristinato da agonisti del recettore 
AMPA, nel secondo caso da antagonisti. Inoltre nei topi di controllo 
normali il comportamento sociale veniva alterato somministrando sia 
agonisti che antagonisti del recettore AMPA.
Questi dati apparentemente contradditori sembrano indicare la necessità 
di un funzionamento ottimale dei recettori AMPA per un corretto 
comportamento sociale: l’aumento o la diminuzione di questa attività 
ottimale porta al medesimo risultato sui collegamenti sinaptici che 
regolano il comportamento sociale.
Gli Autori rimarcano anche che i recettori AMPA sono interessati al 
comportamento sociale, ma non ad altri aspetti alterati nell’autismo, 
come i comportamenti ripetitivi e la iperattività; altri studi 
sembrerebbero suggerire che questi sintomi dipendano dai recettori NMDA 
tramite l’ingresso dello ione Calcio.
Lo studio lascia molti interrogativi e gli Autori ammettono la 
possibilità di spiegazioni più complesse del comportamento dualistico 
osservato.
Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Biologica, Universitá di 
Bologna