[autismo-biologia] recettore AMPA per il glutammato
daniela
daniela a autismo33.it
Mar 16 Apr 2019 22:43:21 CEST
“Tutto deve nascere nel laboratorio per poi trasferirsi nella clinica”
dice Silvio Garattini.
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-July/003070.html
Negli ultimi decenni abbiamo visto cosa succede quando le terapie
nascono non dal laboratorio, ma da segnalazioni di successi aneddotici
amplificate dai clamori dei mass media. Grandi illusioni regolarmente
seguite da amare delusioni. Questo é successo anche per l’assenza della
ricerca di base. Ora la ricerca di base é ancora troppo scarsa rispetto
alle esigenze che pone un problema tanto grave e frequente come
l'autismo, ma é partita e ci rivela quanto complesse siano le sue basi
biologiche.
Questo é molto evidente nel lavoro di cui Giorgio Lenaz dá un ampio
resoconto, mettendo anche tra parentesi utilissime lezioni di
neurofisiologia.
A lui la parola
La modulazione farmacologica del recettore AMPA per il glutammato
recupera le alterazioni del comportamento sociale in modelli animali di
autismo
Pharmacological modulation of AMPA receptor rescues social impairments
in animal models of autism.
Kim JW, Park K, Kang RJ, Gonzales ELT, Kim DG, Oh HA, Seung H, Ko MJ,
Kwon KJ, Kim KC, Lee SH, Chung C, Shin CY.
Neuropsychopharmacology. 2019 Jan;44(2):314-32
Richiamandosi alla complessità eziopatogenetica, patofisiologica e
clinica dei disordini dello spettro autistico (ASD) e alla eterogeneità
dei corrispondenti modelli animali, gli autori propongono di suddividere
ASD in sottogruppi sulla base della comprensione del meccanismo
patofisiologico d’insorgenza.
Un possibile criterio di suddivisione è basato sull’ipotesi dello
sbilancio eccitazione / inibizione (E/I) a livello del sistema nervoso
centrale, con prevalenza dell’azione neuronale eccitatoria. [Ricordo che
le sinapsi glutammatergiche sono eccitatorie mentre quelle GABAergiche
sono inibitorie: una eccessiva stimolazione glutammatergica o una
diminuita attività GABAergica possono sbilanciare il rapporto E/I verso
l’eccitazione]. Lo studio dei meccanismi che portano a un eccesso di
eccitazione ha finora largamente coinvolto i recettori NMDA; tuttavia
varie osservazioni sperimentali hanno messo in luce un possibile ruolo
dei recettori AMPA, che pertanto rappresentano l’oggetto di questo
studio.
[I recettori AMPA e NMDA sono i principali recettori delle sinapsi a
glutammato. Le sigle rappresentano i nomi dei composti che fungono da
agonisti per i due tipi di recettori, ma il trasmettitore fisiologico è
comunque il glutammato. I recettori AMPA sono canali che si aprono in
presenza di glutammato lasciando entrare nella cellula post-sinaptica lo
ione Sodio Na+ che depolarizza la membrana provocando un potenziale
sinaptico eccitatorio che a sua volta stimola la scarica di potenziali
d’azione nell’assone della cellula postsinaptica. I recettori NMDA sono
peculiari in quanto si aprono solo quando la membrana viene
depolarizzata da uno stimolo intenso e ripetuto, lasciando entrare nella
cellula postsinaptica non solo Na+ ma anche lo ione Calcio Ca2+.
Quest’ultimo rappresenta un messaggero intracellulare che provoca una
serie di azioni tra cui una maggiore esposizione di recettori AMPA sulla
membrana postsinaptica e una crescita strutturale della sinapsi. In
altre parole l’attivazione dei recettori NMDA potenzia l’azione della
sinapsi e si ritiene rappresenti la base funzionale della memoria e
dell’apprendimento (potenziamento a lungo termine). Ciò significa che,
se il primum movens del potenziamento sinaptico è il recettore NMDA,
tuttavia il consolidamento dipende dal maggior numero di recettori AMPA
disponibili. Per questo motivo gli Autori rivolgono la loro attenzione
ai recettori AMPA].
In questo studio gli Autori hanno utilizzato due modelli animali ben
caratterizzati di ASD. Il primo è un modello di topo KO per il gene
cntnap2 (che codifica per una proteina della classe delle neurexine,
molecole di adesione cellulare nel sistema nervoso). Il secondo modello
è rappresentato da topi esposti all’acido valproico (un farmaco che tra
vari effetti aumenta anche lo sviluppo delle sinapsi a glutammato) nel
periodo prenatale. Entrambi i modelli sono noti fattori di rischio per
ASD nell’uomo. Questo studio ha sorprendentemente dimostrato che,
nonostante i sintomi di comportamento autistico siano simili in entrambi
i modelli, l’espressione e la funzione del sistema di sinapsi a
glutammato sono risultate opposte, e cioè ridotte nei topi KO per
cntnap2 e incrementate nei topi esposti ad acido valproico.
Coerentemente, nel primo caso il comportamento sociale (ma non altri
sintomi dell’autismo) veniva ripristinato da agonisti del recettore
AMPA, nel secondo caso da antagonisti. Inoltre nei topi di controllo
normali il comportamento sociale veniva alterato somministrando sia
agonisti che antagonisti del recettore AMPA.
Questi dati apparentemente contradditori sembrano indicare la necessità
di un funzionamento ottimale dei recettori AMPA per un corretto
comportamento sociale: l’aumento o la diminuzione di questa attività
ottimale porta al medesimo risultato sui collegamenti sinaptici che
regolano il comportamento sociale.
Gli Autori rimarcano anche che i recettori AMPA sono interessati al
comportamento sociale, ma non ad altri aspetti alterati nell’autismo,
come i comportamenti ripetitivi e la iperattività; altri studi
sembrerebbero suggerire che questi sintomi dipendano dai recettori NMDA
tramite l’ingresso dello ione Calcio.
Lo studio lascia molti interrogativi e gli Autori ammettono la
possibilità di spiegazioni più complesse del comportamento dualistico
osservato.
Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Biologica, Universitá di
Bologna
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