[autismo-biologia] biologia dell'autismo

Mer 10 Ott 2018 11:41:57 CEST

Davvero interessante questa ricerca! Un grande grazie a Giorgio Lenaz per averla resa comprensibile e a Daniela che l' ha condivisa con noi.
Nell'attesa che altre ricerche future trovino (se mai si riuscirà) il bandolo della matassa, concentriamoci tutti nel rendere meno faticoso e più dignitoso per i nostri figli il presente.Sanità, Politiche Sociali e MIUR continuano a lavorare per compartimenti stagni.Mi aspetto che il neonato ministero della famiglia e disabilità si attivi davvero per far comunicare queste tre Istituzioni che insieme dovrebbero costruire con le nostre famiglie il progetto di vita dei nostri figli.se mai succederà.....Benedetta Demartis per Angsa 

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-------- Messaggio originale --------Da: daniela a autismo33.it Data: 09/10/18  14:23  (GMT+01:00) A: autismo-biologia a autismo33.it Oggetto: [autismo-biologia] biologia dell'autismo: cosa ci dicono gli studi	genetici? 
Alla fine del secolo scorso, dopo che gli studi epidemiologici avevano
mostrato una chiara predisposizione genetica all’autismo, i genetisti
andavano alla ricerca del “gene” dell’autismo.
Dopo vent’anni di ricerca risulta chiaro che non esiste “il” gene
dell’autismo, ma esiste una miriade di geni che predispongono all’autismo,
con penetranza ed espressività molto variabili.
Non é facile trovare in questa immensa e sparpagliata mole di dati un filo
conduttore che porti ad ipotesi sulla genesi dell’autismo basate sui dati
e non sulla fantasia dei ricercatori.
Ci hanno provato Luo e colleghi che, dopo elaborate indagini statistiche
su decine di miglia di dati, hanno pubblicato l’articolo

Systematic reconstruction of autism biology from massive genetic mutation
profiles

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29651456

L’ha letto e ne ha fatto un resoconto divulgativo Giorgio Lenz, professore
emerito di chimica biologica dell’Universitá di Bologna

Ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo utilizzando
un’imponente mole di profili di mutazioni genetiche
W. Luo et al, University of North-Carolina, USA

Nei disordini dello spettro autistico (Autism Spectrum Disorders:ASD) sono
stati identificate migliaia di varianti genetiche come cause potenziali
della malattia. Pur contribuendo a chiarire la complessità genetica di ASD
e fornendo indicazioni biologiche, questi studi rimangono frazionari e
mancano di collegamento: come trasformare questo imponente arsenale di
dati in un solido meccanismo molecolare che implichi vie metaboliche o di
segnalazione biologicamente rilevanti? Questo quesito vale non solo per
ASD ma per tutte le malattie genetiche complesse.
Recentemente sono stati compiuti due vasti studi di sequenziamento
dell’intero genoma, entrambi pubblicati su Nature nel 2014. Questi studi
hanno analizzato migliaia di famiglie e controlli, identificando migliaia
di mutazioni rare implicate nella patogenesi di ASD. Poiché prese di per
sé queste mutazioni sono singolarmente rare, manca ancora una
ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo.
Per affrontare il problema gli autori di questo studio hanno usato un
metodo gerarchico, analizzando i dati a livelli multipli di complessità, e
cioè a livello di singole mutazioni (varianti), di interi geni e infine di
vie metaboliche. [Un dato gene può avere diverse varianti, con mutazioni a
diversi livelli dello stesso gene; una via metabolica o di segnalazione
cellulare consiste nella associazione funzionale di diverse proteine
codificate da geni diversi, ognuno dei quali può contenere mutazioni. Si
tratta dunque di analizzare la frequenza di mutazioni singole specifiche,
di mutazioni che colpiscono un dato gene, e infine di mutazioni che
colpiscono un gene implicato in una determinata via metabolica].
Per fare ciò, gli autori hanno ricostruito in sequenza i successivi
livelli di complessità utilizzando i due grandi studi precedenti; hanno
prima attribuito ai rispettivi geni le singole varianti geniche associate
a ASD in quegli studi, indipendentemente dalla loro natura e posizione.
Successivamente hanno attribuito questi geni colpiti alle reti metaboliche
che contengono le proteine da essi espresse; in questo procedimento hanno
riscontrato una scarsa replicabilità a livello di varianti, ma una
riproducibilità sempre maggiore a livello di geni e di vie metaboliche.
(Per spiegare in modo elementare: diversi tipi di mutazioni colpivano lo
stesso gene, e diversi geni appartenevano a una stessa via metabolica; per
cui a livello di mutazioni singole c’era una grande variabilità nei vari
soggetti ASD studiati, mentre i geni colpiti si incontravano in modo più
uniforme nei vari soggetti ASD, e infine il numero di vie e reti
metaboliche colpite era abbastanza uniforme e limitato nei soggetti ASD)
Sulla base delle associazioni studiate, gli autori propongono per le
mutazioni ASD un modello a duplice bersaglio o meglio di bersaglio a due
livelli: il livello di quanto distruttiva sia la mutazione sulla proteina
codificata, ed il livello di via metabolica, cioè se una data via viene
colpita o no alterando la proteina codificata dal gene mutato.
Questi studi hanno portato a confermare alcuni geni e alcune vie già
suggeriti in precedenza essere implicati nella patogenesi degli ASD, ma
hanno anche riscontrato con certezza molti geni ed alcune vie in
precedenza non considerati. Tra le 9 vie di segnalazione indicate, quelle
più frequentemente colpite e perciò forse più importanti nella patogenesi
di ASD sono:
	•	La via di segnalazione Wnt, implicata nello sviluppo embrionale e nel
differenziamento in particolare dei neuroni
	•	Il sistema completo delle sinapsi GABAergiche [Le sinapsi che usano
GABA come neurotrasmettitore sono inibitorie, cioè deprimono i potenziali
postsinaptici e la conduzione nervosa]
	•	L’intero complesso sistema delle sinapsi glutammatergiche. [Al
contrario del GABA il glutammato interagisce con recettori che portano a
eccitazione della risposta nervosa. Le sinapsi a glutammato sono
implicate nel potenziamento a lungo termine, per cui stimoli ripetuti
portano a connessioni stabili fra determinati neuroni].
[Ricordo di aver commentato precedenti lavori in cui si proponeva uno
squilibrio dei sistemi GABAergico e glutammatergico come base patogenetica
di ASD].

Da queste reti di segnalazione cellulare emergono due moduli distinti: il
primo attraverso la via Wnt include i processi di adesione cellulare, lo
sviluppo del citoscheletro, in definitiva la morfologia, l’assemblaggio e
le stabilità delle sinapsi; il secondo modulo riguarda la funzione delle
sinapsi, la segnalazione chimica ed elettrica, e la loro regolazione. In
altre parole il primo modulo costituisce l’hardware, il secondo il
software della trasmissione nervosa.
Pertanto ASD è una malattia non solo multigenica, ma che anche colpisce
molteplici vie di segnalazione, e in definitiva è una malattia delle
sinapsi.

Quali sono le novità di questo studio? Gli studi precedenti si
concentravano su un singolo aspetto di sviluppo, morfologia e funzione
neuronale, oppure costituivano un elenco di geni potenzialmente coinvolti,
con proiezione empirica alle possibili vie di segnalazione interessate.
Questo studio per la prima volta affronta in modo gerarchico e statistico
le numerosissime mutazioni associate a ASD, attribuendo rigorosamente le
alterazioni a vie metaboliche o di segnalazione ben precisate, permettendo
di stabilire una base patogenetica sicura. Gli autori comunque mettono in
guardia che sono necessari studi ulteriori, per esempio per stabilire gli
aspetti spaziali (quali aree cerebrali) e temporali (in quali tempi dello
sviluppo) degli effetti delle mutazioni riscontrate.
        Giorgio Lenaz

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