<html><head><meta http-equiv="Content-Type" content="text/html; charset=UTF-8"></head><body><div>Davvero interessante questa ricerca! Un grande grazie a Giorgio Lenaz per averla resa comprensibile e a Daniela che l' ha condivisa con noi.</div><div><br></div><div>Nell'attesa che altre ricerche future trovino (se mai si riuscirà) il bandolo della matassa, concentriamoci tutti nel rendere meno faticoso e più dignitoso per i nostri figli il presente.</div><div>Sanità, Politiche Sociali e MIUR continuano a lavorare per compartimenti stagni.</div><div>Mi aspetto che il neonato ministero della famiglia e disabilità si attivi davvero per far comunicare queste tre Istituzioni che insieme dovrebbero costruire con le nostre famiglie il progetto di vita dei nostri figli.</div><div>se mai succederà.....</div><div>Benedetta Demartis per Angsa </div><div><br></div><div><br></div><div><br></div><div id="composer_signature"><div style="font-size:85%;color:#575757" dir="auto">Inviato da smartphone Samsung Galaxy.</div></div><div><br></div><div style="font-size:100%;color:#000000"></div><div style="font-size:100%;color:#000000"></div><div style="font-size:100%;color:#000000"></div><div style="font-size:100%;color:#000000"><!-- originalMessage --><div>-------- Messaggio originale --------</div><div>Da: daniela@autismo33.it </div><div>Data: 09/10/18 14:23 (GMT+01:00) </div><div>A: autismo-biologia@autismo33.it </div><div>Oggetto: [autismo-biologia] biologia dell'autismo: cosa ci dicono gli studi genetici? </div><div><br></div></div>Alla fine del secolo scorso, dopo che gli studi epidemiologici avevano<br>mostrato una chiara predisposizione genetica all’autismo, i genetisti<br>andavano alla ricerca del “gene” dell’autismo.<br>Dopo vent’anni di ricerca risulta chiaro che non esiste “il” gene<br>dell’autismo, ma esiste una miriade di geni che predispongono all’autismo,<br>con penetranza ed espressività molto variabili.<br>Non é facile trovare in questa immensa e sparpagliata mole di dati un filo<br>conduttore che porti ad ipotesi sulla genesi dell’autismo basate sui dati<br>e non sulla fantasia dei ricercatori.<br>Ci hanno provato Luo e colleghi che, dopo elaborate indagini statistiche<br>su decine di miglia di dati, hanno pubblicato l’articolo<br><br>Systematic reconstruction of autism biology from massive genetic mutation<br>profiles<br><br>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29651456<br><br>L’ha letto e ne ha fatto un resoconto divulgativo Giorgio Lenz, professore<br>emerito di chimica biologica dell’Universitá di Bologna<br><br>Ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo utilizzando<br>un’imponente mole di profili di mutazioni genetiche<br>W. Luo et al, University of North-Carolina, USA<br><br>Nei disordini dello spettro autistico (Autism Spectrum Disorders:ASD) sono<br>stati identificate migliaia di varianti genetiche come cause potenziali<br>della malattia. Pur contribuendo a chiarire la complessità genetica di ASD<br>e fornendo indicazioni biologiche, questi studi rimangono frazionari e<br>mancano di collegamento: come trasformare questo imponente arsenale di<br>dati in un solido meccanismo molecolare che implichi vie metaboliche o di<br>segnalazione biologicamente rilevanti? Questo quesito vale non solo per<br>ASD ma per tutte le malattie genetiche complesse.<br>Recentemente sono stati compiuti due vasti studi di sequenziamento<br>dell’intero genoma, entrambi pubblicati su Nature nel 2014. Questi studi<br>hanno analizzato migliaia di famiglie e controlli, identificando migliaia<br>di mutazioni rare implicate nella patogenesi di ASD. Poiché prese di per<br>sé queste mutazioni sono singolarmente rare, manca ancora una<br>ricostruzione sistematica della biologia dell’autismo.<br>Per affrontare il problema gli autori di questo studio hanno usato un<br>metodo gerarchico, analizzando i dati a livelli multipli di complessità, e<br>cioè a livello di singole mutazioni (varianti), di interi geni e infine di<br>vie metaboliche. [Un dato gene può avere diverse varianti, con mutazioni a<br>diversi livelli dello stesso gene; una via metabolica o di segnalazione<br>cellulare consiste nella associazione funzionale di diverse proteine<br>codificate da geni diversi, ognuno dei quali può contenere mutazioni. Si<br>tratta dunque di analizzare la frequenza di mutazioni singole specifiche,<br>di mutazioni che colpiscono un dato gene, e infine di mutazioni che<br>colpiscono un gene implicato in una determinata via metabolica].<br>Per fare ciò, gli autori hanno ricostruito in sequenza i successivi<br>livelli di complessità utilizzando i due grandi studi precedenti; hanno<br>prima attribuito ai rispettivi geni le singole varianti geniche associate<br>a ASD in quegli studi, indipendentemente dalla loro natura e posizione.<br>Successivamente hanno attribuito questi geni colpiti alle reti metaboliche<br>che contengono le proteine da essi espresse; in questo procedimento hanno<br>riscontrato una scarsa replicabilità a livello di varianti, ma una<br>riproducibilità sempre maggiore a livello di geni e di vie metaboliche.<br>(Per spiegare in modo elementare: diversi tipi di mutazioni colpivano lo<br>stesso gene, e diversi geni appartenevano a una stessa via metabolica; per<br>cui a livello di mutazioni singole c’era una grande variabilità nei vari<br>soggetti ASD studiati, mentre i geni colpiti si incontravano in modo più<br>uniforme nei vari soggetti ASD, e infine il numero di vie e reti<br>metaboliche colpite era abbastanza uniforme e limitato nei soggetti ASD)<br>Sulla base delle associazioni studiate, gli autori propongono per le<br>mutazioni ASD un modello a duplice bersaglio o meglio di bersaglio a due<br>livelli: il livello di quanto distruttiva sia la mutazione sulla proteina<br>codificata, ed il livello di via metabolica, cioè se una data via viene<br>colpita o no alterando la proteina codificata dal gene mutato.<br>Questi studi hanno portato a confermare alcuni geni e alcune vie già<br>suggeriti in precedenza essere implicati nella patogenesi degli ASD, ma<br>hanno anche riscontrato con certezza molti geni ed alcune vie in<br>precedenza non considerati. Tra le 9 vie di segnalazione indicate, quelle<br>più frequentemente colpite e perciò forse più importanti nella patogenesi<br>di ASD sono:<br> • La via di segnalazione Wnt, implicata nello sviluppo embrionale e nel<br>differenziamento in particolare dei neuroni<br> • Il sistema completo delle sinapsi GABAergiche [Le sinapsi che usano<br>GABA come neurotrasmettitore sono inibitorie, cioè deprimono i potenziali<br>postsinaptici e la conduzione nervosa]<br> • L’intero complesso sistema delle sinapsi glutammatergiche. [Al<br>contrario del GABA il glutammato interagisce con recettori che portano a<br>eccitazione della risposta nervosa. Le sinapsi a glutammato sono<br>implicate nel potenziamento a lungo termine, per cui stimoli ripetuti<br>portano a connessioni stabili fra determinati neuroni].<br>[Ricordo di aver commentato precedenti lavori in cui si proponeva uno<br>squilibrio dei sistemi GABAergico e glutammatergico come base patogenetica<br>di ASD].<br><br>Da queste reti di segnalazione cellulare emergono due moduli distinti: il<br>primo attraverso la via Wnt include i processi di adesione cellulare, lo<br>sviluppo del citoscheletro, in definitiva la morfologia, l’assemblaggio e<br>le stabilità delle sinapsi; il secondo modulo riguarda la funzione delle<br>sinapsi, la segnalazione chimica ed elettrica, e la loro regolazione. In<br>altre parole il primo modulo costituisce l’hardware, il secondo il<br>software della trasmissione nervosa.<br>Pertanto ASD è una malattia non solo multigenica, ma che anche colpisce<br>molteplici vie di segnalazione, e in definitiva è una malattia delle<br>sinapsi.<br><br>Quali sono le novità di questo studio? Gli studi precedenti si<br>concentravano su un singolo aspetto di sviluppo, morfologia e funzione<br>neuronale, oppure costituivano un elenco di geni potenzialmente coinvolti,<br>con proiezione empirica alle possibili vie di segnalazione interessate.<br>Questo studio per la prima volta affronta in modo gerarchico e statistico<br>le numerosissime mutazioni associate a ASD, attribuendo rigorosamente le<br>alterazioni a vie metaboliche o di segnalazione ben precisate, permettendo<br>di stabilire una base patogenetica sicura. Gli autori comunque mettono in<br>guardia che sono necessari studi ulteriori, per esempio per stabilire gli<br>aspetti spaziali (quali aree cerebrali) e temporali (in quali tempi dello<br>sviluppo) degli effetti delle mutazioni riscontrate.<br> Giorgio Lenaz<br><br><br>_______________________________________________<br>Lista di discussione autismo-biologia<br>autismo-biologia@autismo33.it<br>ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: valerio.mezzogori@autismo33.it</body></html>